Beta-bloccanti in i-PAH

Questo è uno studio clinico volto a fornire una prova di concetto della sicurezza e dell'efficacia del trattamento con beta-bloccanti nell'insufficienza ventricolare destra associata a PAH.

Il protocollo del progetto di cross over in doppio cieco proposto.

Le ragioni per non scegliere uno studio iniziale aperto di fase 1, ma iniziare direttamente con uno studio controllato con placebo sono:

1. Sebbene il farmaco sia considerato controindicato nella popolazione di pazienti studiata, è molto comune che i pazienti affetti da PAH ricevano una terapia con beta-bloccanti in modo incontrollato; senza segnalazioni di gravi effetti collaterali fino ad ora
2. La titolazione della dose nello studio verrà eseguita sulla base degli effetti collaterali e in questo momento i ricercatori non possono prevedere la dose ottimale che sia sicura ed efficace. Pertanto, la valutazione della sicurezza può essere eseguita solo in combinazione con la valutazione dell'efficacia farmaceutica.

Dopo aver ottenuto il consenso informato, 30 pazienti affetti da PAH idiopatica (NYHA II-III) verranno assegnati in modo casuale al gruppo placebo o alla terapia con beta-bloccanti. Per la randomizzazione e lo studio in cieco i ricercatori utilizzeranno una procedura basata su computer VUMC in stretta collaborazione con la farmacia VUMC.

Nei primi 4 mesi di studio, la dose del farmaco verrà gradualmente aumentata; lo schema di titolazione è basato sul 'farmacotherapeutisch kompas' (descritto di seguito) e monitorato secondo le linee guida ACC/AHA/ESC. La titolazione verrà eseguita sotto la responsabilità di un cardiologo e pneumologo esperto di insufficienza cardiaca.

MISURAZIONI Punti temporali 1, 3 e 5 (periodi di 6 mesi): include una valutazione completa del paziente

• Valutazione clinica: esame fisico, classe NYHA, ECG, laboratorio di routine incluso NT-proBNP e test delle urine per proteinuria.
• Imaging della funzione ventricolare destra: la misura primaria di questo studio sarà la frazione di eiezione ventricolare destra misurata mediante risonanza magnetica. Saranno eseguite ulteriori misurazioni MRI ed ecocardiografiche. (i protocolli di studio completi sono aggiunti come supplementi).
• Cateterismo del cuore destro (eseguito in anestesia locale): misurazioni delle pressioni nell'arteria polmonare, nel ventricolo destro e nell'atrio destro, mentre i pazienti respirano aria ambiente ea fine espirazione.
• Capacità di esercizio mediante un test del ciclo incrementale massimale (CardioPulmonary Exercise Test) per misurare il carico di lavoro massimo, il VO2 max, la soglia anaerobica, la risposta della frequenza cardiaca, l'impulso dell'ossigeno e l'efficienza ventilatoria. E per mezzo di 6 minuti a piedi.
• Variabilità della frequenza cardiaca (HRV)
• Scansione nucleare: verrà eseguito un protocollo PET per misurare l'assorbimento di 11C-acetato, acqua marcata con ossigeno 15 (H215O) e ¹¹C-HED nel ventricolo destro. Un riassunto del protocollo è aggiunto come supplemento.

FASE DI UP-TITRATION (primi 4 mesi; con placebo o bisoprololo): i pazienti saranno monitorati ogni due settimane sotto la supervisione di un pneumologo esperto, specializzato in PAH, e di un cardiologo, specializzato in insufficienza cardiaca cronica durante una visita in ambulatorio . Se non vengono rilevate controindicazioni, la dose verrà aumentata al passaggio successivo.

Gli investigatori inizieranno con un dosaggio di 1,25 mg di bisoprololo una volta al giorno. Ogni due settimane il dosaggio viene aumentato di 1,25 mg, fino a raggiungere il dosaggio massimo di 10 mg una volta al giorno, o il massimo tollerato dal paziente.

L'aumento del dosaggio verrà interrotto o, se necessario, il dosaggio verrà ridotto, in caso di:

• pressione sistemica sistolica < 90 mmHg
• progressione clinica dello scompenso cardiaco
• bradicardia clinicamente rilevante o
• progressione dei reclami
• riduzione della distanza percorsa a piedi in 6 minuti > 15% La procedura di titolazione per il placebo sarà la stessa della titolazione del bisoprololo. Il dosaggio del farmaco verrà modificato per un massimo di quattro mesi e successivamente i pazienti utilizzeranno una dose stabile per il resto del periodo di sei mesi.

Ogni visita clinica conterrà almeno una valutazione clinica, valutazione della classe NYHA, 6 minuti di distanza percorsa a piedi, ECG e un questionario sulla qualità della vita del Minnesota. Ogni quattro settimane verranno valutate NT-proBNP, funzionalità renale ed epatica. Inoltre, al paziente verrà chiesto di utilizzare un diario per registrare i propri sintomi e il peso corporeo.

FASE STABILE: si prevede che siano necessari fino a 4 mesi per raggiungere una dose accettabile di bisoprololo. Dopo questa fase di titolazione, il paziente sarà seguito da vicino durante la restante parte del periodo di sei mesi, utilizzando una dose stabile di farmaco. Il monitoraggio include la continuazione del diario, visite mensili all'ambulatorio comprese le misurazioni come descritto nella fase di aumento della titolazione e una telefonata ogni 4 settimane tra le visite ambulatoriali.

CROSS OVER Dopo sei mesi verranno effettuate nuove misurazioni. Successivamente il farmaco verrà ridotto gradualmente in un periodo di due settimane e infine interrotto. Questo sarà fatto per prevenire i pazienti per possibili effetti collaterali (tachicardia di rimbalzo) di interrompere il trattamento. La stessa procedura di riduzione graduale verrà eseguita dopo la terza serie di misurazioni.