Akt-remmer MK2206 bij de behandeling van patiënten met gevorderde borstkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigde borstkanker hebben, met gediagnosticeerde of vermoede metastatische, niet-operabele lokaal gevorderde borstkanker, of niet-operabele lokaal terugkerende borstkanker
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als > 20 mm met conventionele technieken of als > 10 mm met spiraal computertomografie (CT) scan
• Patiënten die niet hebben gereageerd op ten minste één regel systemische therapie komen in aanmerking voor MK2206-therapie; als de patiënt een humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2)-positieve tumor heeft, wordt verwacht dat hij ten minste één op HER2 gerichte therapie zal hebben gekregen in de gemetastaseerde setting; als de patiënt een oestrogeenreceptorpositieve (ER+) tumor heeft, wordt verwacht dat hij ten minste één op ER gerichte therapie zal hebben gekregen in de gemetastaseerde setting; patiënten kunnen tijdens een andere therapie worden ingeschreven voor moleculaire screening als de patiënt na progressie geïnteresseerd is in MK2206-therapie
• Gearchiveerde primaire tumorbiopten of chirurgische monsters, of biopsieën van recidief of metastase, zullen beschikbaar zijn voor PIK3CA/Akt-mutatieanalyse en PTEN-analyse; patiënten met beschikbare chirurgische monsters of kern-/ponsbiopten komen in aanmerking voor testen op PIK3CA/Akt-status en PTEN-testen; het meest recente monster zal de voorkeur hebben (d.w.z. bij patiënten met gemetastaseerde ziekte hebben metastasenmonsters de voorkeur boven archief-primaire tumor en bij patiënten met lokale recidieven heeft een biopsie van het recidief de voorkeur boven archief-primaire tumor); OPMERKING: PIK3CA- of Akt-mutatiestatus kan worden bepaald op fijne naaldaspiraat (FNA)-monsters, maar de PTEN-status kan niet omdat stroma en endotheelcellen worden gebruikt als interne controles en PTEN-testen niet zijn gevalideerd op FNA-monsters; dus patiënten met alleen FNA-monsters en geen beschikbare weefselblokkades komen in aanmerking voor screening op PIK3CA/Akt-mutaties en worden alleen in het onderzoek opgenomen als ze PIK3CA-mutaties of Akt-mutaties blijken te hebben; patiënten van wie de tumoren al zijn getest in de Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-omgeving en waarvan is vastgesteld dat ze een PIK3CA-mutatie of Akt-mutatie of PTEN-verlies door immunohistochemie (IHC) of PTEN-mutatie hebben, komen in aanmerking voor behandeling; patiënten van wie de tumoren zijn getest in de onderzoeksomgeving en die een PIK3CA-mutatie of Akt-mutatie of PTEN-verlies of PTEN-mutatie hebben gevonden, krijgen hun markerstatus bevestigd in de CLIA-omgeving
• Patiënten van wie de tumoren al zijn getest in de CLIA-omgeving en waarvan is vastgesteld dat ze een PIK3CA-mutatie of Akt-mutatie of PTEN-verlies of -mutatie hebben, komen in aanmerking voor behandeling; Bij patiënten van wie de tumoren zijn getest in de onderzoeksomgeving en die een PIK3CA-mutatie of Akt-mutatie of PTEN-verlies of -mutatie hebben gevonden, wordt hun markerstatus bevestigd in de CLIA-omgeving.
• Patiënt zal een tumor hebben die geschikt is voor FNA en/of core/punch biopsie voor onderzoeksdoeleinden
• Patiënt moet prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 hebben
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.000/uL
• Bloedplaatjes >= 100.000/uL
• Hemoglobine (Hgb) >= 9 g/dL
• Creatinine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• Protrombinetijd (PT), partiële tromboplastinetijd (PTT) =< 1,2 X ULN
• Totaal bilirubine =< 1,5 X ULN
• Alanine aminotransferase (ALT) en aspartaat aminotransferase (AST) < 2,5 x ULN
• Patiënten die zwanger kunnen worden, moeten binnen 72 uur voorafgaand aan de onderzoeksregistratie een negatieve serum- of urinezwangerschapstest bèta-humaan choriongonadotrofine (hCG) hebben
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten twee vormen van anticonceptie gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en ook gedurende 4 weken na het einde van de therapie; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet de patiënt de behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte stellen
• De patiënt moet alle systemische therapieregimes en therapeutische bestraling minimaal 21 dagen voorafgaand aan de start van de studietherapie hebben voltooid
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• >= 6 maanden levensverwachting zoals gedocumenteerd in patiëntendossiers

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 3 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan de studie of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen tot graad 1 of lager als gevolg van middelen die meer dan 3 weken eerder zijn toegediend
• Patiënten hebben mogelijk eerdere onderzoekstherapieën gekregen; ze ontvangen echter geen andere onderzoeksagenten gelijktijdig met MK2206; patiënten moeten de therapie minimaal 21 dagen voorafgaand aan de start van de studietherapie hebben voltooid
• Patiënten zijn mogelijk niet behandeld met een andere remmer van fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K), Akt of zoogdierdoelwit van rapamycine (mTOR) in de neoadjuvante, adjuvante of metastatische setting, met uitzondering van rapalogen; patiënten met gemetastaseerde borstkanker die PI3K/Akt/mTOR-remmers kregen tijdens korte preoperatieve vensteronderzoeken (behandeling gedurende 4 weken of minder), komen in aanmerking als de behandeling meer dan 6 maanden voorafgaand aan registratie duurde; patiënten moeten de therapie minimaal 21 dagen voorafgaand aan de start van de studietherapie hebben voltooid
• Patiënten met bekende hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie; patiënten zullen voorafgaand aan de behandeling geen beeldvorming van de hersenen ondergaan, tenzij klinisch geïndiceerd
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als MK2206 of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt
• Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die krachtige remmers of inductoren zijn van cytochroom P450, familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP 450 3A4), komen niet in aanmerking; patiënten mogen echter regelmatig cafeïne consumeren; glyburide zal worden toegestaan ​​voor de behandeling van hyperglykemie
• Patiënten met diabetes of risico op hyperglykemie mogen niet worden uitgesloten, maar patiënten met slecht gecontroleerde diabetes (geglyceerd hemoglobine [HBA1C] > 8%) moeten worden uitgesloten
• Baseline gecorrigeerde QT volgens de formule van Fridericia (QTcF) > 450 msec (mannelijk) of QTcF >b470 msec (vrouwelijk) sluit patiënten uit van deelname aan het onderzoek
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Baseline-bradycardie gerelateerd aan hartziekte of significant bundeltakblok
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie; borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met MK2206
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten op antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking
• Patiënten met een hoog risico op coagulopathie
• Leverziektelast groter of gelijk aan 50 procent
• Behoefte aan bloed- of bloedplaatjestransfusie binnen een maand vanaf baseline laboratoriumtests en binnen de start van de behandeling