Akt Inhibitor MK2206 nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario avanzato

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma mammario confermato istologicamente o citologicamente, con carcinoma mammario metastatico diagnosticato o sospetto, carcinoma mammario localmente avanzato non operabile o carcinoma mammario localmente ricorrente non operabile
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come > 20 mm con tecniche convenzionali o come > 10 mm con tomografia computerizzata spirale (TC).
• I pazienti che non hanno risposto ad almeno una linea di terapia sistemica sono idonei per la terapia MK2206; se il paziente ha un tumore positivo per il recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2), si prevede che abbia ricevuto almeno una terapia mirata a HER2 nel contesto metastatico; se il paziente ha un tumore positivo per il recettore degli estrogeni (ER+), si prevede che abbia ricevuto almeno una terapia mirata agli ER nel setting metastatico; i pazienti possono essere arruolati per lo screening molecolare durante un'altra terapia se il paziente è interessato alla terapia MK2206 dopo la progressione
• Biopsie tumorali primarie archiviate o campioni chirurgici, o biopsie di recidiva o metastasi, saranno disponibili per l'analisi mutazionale PIK3CA/Akt e l'analisi PTEN; i pazienti con campioni chirurgici o biopsie core / punch disponibili, saranno idonei per il test per lo stato PIK3CA / Akt e per il test PTEN; sarà preferito il campione più recente (cioè nei pazienti con malattia metastatica, i campioni di metastasi sono preferiti rispetto al tumore primario archiviato e nei pazienti con recidive locali è preferibile una biopsia della recidiva rispetto al tumore primario archiviato); NOTA: lo stato di mutazione PIK3CA o Akt può essere determinato su campioni di aspirato con ago sottile (FNA), ma lo stato PTEN non può poiché lo stroma e le cellule endoteliali vengono utilizzate come controlli interni e il test PTEN non è stato convalidato su campioni FNA; pertanto i pazienti con solo campioni FNA e nessun blocco di tessuto disponibile saranno considerati idonei per lo screening per le mutazioni PIK3CA/Akt e saranno arruolati nello studio solo se risulteranno avere mutazioni PIK3CA o mutazioni Akt; i pazienti i cui tumori sono già stati testati nell'ambiente CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) e sono stati trovati con una mutazione PIK3CA o mutazione Akt o perdita di PTEN mediante immunoistochimica (IHC) o mutazione PTEN saranno idonei per il trattamento; i pazienti i cui tumori sono stati testati nell'ambiente di ricerca e riscontrati con una mutazione PIK3CA o una mutazione Akt o una perdita di PTEN o una mutazione PTEN avranno il loro stato di marcatore confermato nell'ambiente CLIA
• I pazienti i cui tumori sono già stati testati nell'ambiente CLIA e sono stati trovati per avere una mutazione PIK3CA o mutazione Akt o perdita o mutazione PTEN saranno idonei per il trattamento; i pazienti i cui tumori sono stati testati nell'ambiente di ricerca e riscontrati con una mutazione PIK3CA o mutazione Akt o perdita o mutazione PTEN avranno il loro stato di marcatore confermato nell'ambiente CLIA.
• Il paziente avrà un tumore adatto per FNA e/o biopsia core/punch per scopi di ricerca
• Il paziente deve avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.000/uL
• Piastrine >= 100.000/uL
• Emoglobina (Hgb) >= 9 g/dL
• Creatinina = < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Tempo di protrombina (PT), tempo di tromboplastina parziale (PTT) =< 1,2 X ULN
• Bilirubina totale =< 1,5 X ULN
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) < 2,5 X ULN
• I pazienti in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo beta-gonadotropina corionica umana (hCG) entro 72 ore prima della registrazione allo studio
• Le donne in età fertile e gli uomini devono utilizzare due forme di contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e anche per 4 settimane dopo la fine della terapia; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, la paziente deve informare immediatamente il medico curante
• Il paziente deve aver completato qualsiasi regime di terapia sistemica e radiazioni terapeutiche almeno 21 giorni prima dell'inizio della terapia in studio
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• >= 6 mesi di aspettativa di vita come documentato nelle cartelle cliniche dei pazienti

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 3 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi di grado 1 o inferiore a causa di agenti somministrati più di 3 settimane prima
• I pazienti possono aver ricevuto terapie sperimentali precedenti; tuttavia, non riceveranno altri agenti investigativi in ​​concomitanza con MK2206; i pazienti devono aver completato la terapia almeno 21 giorni prima dell'inizio della terapia in studio
• I pazienti potrebbero non aver ricevuto un trattamento con un altro inibitore della fosfatidilinositolo 3 chinasi (PI3K), Akt o bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR) nel contesto neoadiuvante, adiuvante o metastatico, ad eccezione dei rapalog; i pazienti con carcinoma mammario metastatico, che hanno ricevuto inibitori PI3K/Akt/mTOR in brevi studi preoperatori (trattamento per 4 settimane o meno), saranno ammissibili se il trattamento è stato effettuato più di 6 mesi prima della registrazione; i pazienti devono aver completato le terapie almeno 21 giorni prima dell'inizio della terapia in studio
• I pazienti con metastasi cerebrali note devono essere esclusi da questo studio clinico; i pazienti non saranno sottoposti a imaging cerebrale pre-trattamento, a meno che non sia clinicamente indicato
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a MK2206 o altri agenti utilizzati nello studio
• I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono potenti inibitori o induttori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP 450 3A4) non sono idonei; tuttavia, ai pazienti sarà consentito un regolare consumo dietetico di caffeina; la gliburide sarà consentita per il trattamento dell'iperglicemia
• I pazienti con diabete o a rischio di iperglicemia non devono essere esclusi, ma i pazienti con diabete scarsamente controllato (emoglobina glicata [HBA1C] > 8%) devono essere esclusi
• Il QT corretto al basale secondo la formula di Fridericia (QTcF) > 450 msec (maschi) o QTcF >b470 msec (femmine) escluderà i pazienti dall'ingresso nello studio
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Bradicardia al basale correlata a malattia cardiaca o blocco di branca significativo
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con MK2206
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei
• Pazienti ad alto rischio di coagulopatia
• Carico di malattia epatica maggiore o uguale al 50%.
• Necessità di trasfusioni di sangue o piastrine entro un mese dai test di laboratorio di base e all'inizio del trattamento