Inhibidor de Akt MK2206 en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama avanzado

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer de mama confirmado histológica o citológicamente, con diagnóstico o sospecha de cáncer de mama metastásico, localmente avanzado inoperable o cáncer de mama localmente recurrente inoperable
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que se pueda medir con precisión en al menos una dimensión (registrar el diámetro más largo para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) > 20 mm con técnicas convencionales o > 10 mm con tomografía computarizada (TC) espiral
• Los pacientes que no respondieron a al menos una línea de terapia sistémica son elegibles para la terapia MK2206; si el paciente tiene un tumor positivo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), se espera que haya recibido al menos una terapia dirigida a HER2 en el entorno metastásico; si el paciente tiene un tumor con receptor de estrógeno positivo (ER+), se espera que haya recibido al menos una terapia dirigida a ER en el entorno metastásico; los pacientes pueden inscribirse para la detección molecular mientras reciben otra terapia si el paciente está interesado en la terapia MK2206 en el momento de la progresión
• Las biopsias de tumores primarios archivados o las muestras quirúrgicas, o las biopsias de recurrencia o metástasis, estarán disponibles para el análisis mutacional PIK3CA/Akt y el análisis PTEN; los pacientes con muestras quirúrgicas o biopsias con sacabocados disponibles serán elegibles para la prueba del estado de PIK3CA/Akt, así como para la prueba de PTEN; se preferirá la muestra más reciente (es decir, en pacientes con enfermedad metastásica, se prefieren las muestras de metástasis al tumor primario de archivo y en pacientes con recurrencias locales se prefiere una biopsia de la recurrencia al tumor primario de archivo); NOTA: El estado de mutación de PIK3CA o Akt se puede determinar en muestras de aspiración con aguja fina (FNA), pero el estado de PTEN no, ya que el estroma y las células endoteliales se utilizan como controles internos y las pruebas de PTEN no se han validado en muestras de FNA; por lo tanto, los pacientes con solo muestras de FNA y sin bloques de tejido disponibles se considerarán elegibles para la detección de mutaciones de PIK3CA/Akt y se inscribirán en el estudio solo si se descubre que tienen mutaciones de PIK3CA o mutaciones de Akt; los pacientes cuyos tumores ya se hayan analizado en el entorno de Enmiendas de mejora de laboratorio clínico (CLIA) y se haya encontrado que tienen una mutación PIK3CA o una mutación Akt o una pérdida de PTEN por inmunohistoquímica (IHC) o una mutación de PTEN serán elegibles para el tratamiento; los pacientes cuyos tumores se hayan analizado en el entorno de investigación y se haya encontrado que tienen una mutación PIK3CA o una mutación Akt o una pérdida de PTEN o una mutación PTEN tendrán su estado de marcador confirmado en el entorno CLIA
• Los pacientes cuyos tumores ya se hayan analizado en el entorno CLIA y se haya encontrado que tienen una mutación PIK3CA o una mutación Akt o una pérdida o mutación de PTEN serán elegibles para el tratamiento; los pacientes cuyos tumores se hayan analizado en el entorno de investigación y se haya encontrado que tienen una mutación PIK3CA o una mutación Akt o una pérdida o mutación de PTEN tendrán su estado de marcador confirmado en el entorno CLIA.
• El paciente tendrá un tumor adecuado para FNA y/o biopsia con sacabocados con fines de investigación.
• El paciente debe tener un estado funcional 0-1 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/uL
• Plaquetas >= 100.000/ul
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dL
• Creatinina =< 1,5 X límite superior normal (LSN)
• Tiempo de protrombina (PT), tiempo de tromboplastina parcial (PTT) =< 1,2 X LSN
• Bilirrubina total =< 1,5 X LSN
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) < 2,5 X LSN
• Los pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa para la gonadotropina coriónica humana beta (hCG) dentro de las 72 horas anteriores al registro en el estudio.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben usar dos formas de anticoncepción (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y también durante 4 semanas después del final de la terapia; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, la paciente debe informar al médico tratante de inmediato.
• El paciente debe haber completado cualquier régimen de terapia sistémica y radiación terapéutica un mínimo de 21 días antes del inicio de la terapia del estudio.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• >= 6 meses de esperanza de vida según lo documentado en los registros del paciente

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 3 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos de grado 1 o menos debido a los agentes administrados más de 3 semanas antes
• Los pacientes pueden haber recibido terapias de investigación previas; sin embargo, no recibirán ningún otro agente en investigación concurrente con MK2206; los pacientes deben haber completado la terapia un mínimo de 21 días antes del inicio de la terapia del estudio
• Es posible que los pacientes no hayan recibido tratamiento con otro inhibidor de la fosfatidilinositol 3 quinasa (PI3K), Akt u objetivo de rapamicina en mamíferos (mTOR) en el entorno neoadyuvante, adyuvante o metastásico, con la excepción de los rapálogos; las pacientes con cáncer de mama metastásico que recibieron inhibidores de PI3K/Akt/mTOR en ensayos de ventana preoperatoria breve (tratamiento durante 4 semanas o menos) serán elegibles si el tratamiento fue de más de 6 meses antes del registro; los pacientes deben haber completado las terapias un mínimo de 21 días antes del inicio de la terapia del estudio
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben excluirse de este ensayo clínico; los pacientes no se someterán a imágenes del cerebro previas al tratamiento, a menos que esté clínicamente indicado
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a MK2206 u otros agentes utilizados en el estudio
• Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son potentes inhibidores o inductores del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP 450 3A4) no son elegibles; sin embargo, a los pacientes se les permitirá el consumo dietético regular de cafeína; se permitirá la gliburida para el tratamiento de la hiperglucemia
• No deben excluirse los pacientes con diabetes o con riesgo de hiperglucemia, pero sí los pacientes con diabetes mal controlada (hemoglobina glucosilada [HBA1C] > 8 %).
• QT corregido de referencia por la fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 mseg (hombre) o QTcF >b470 mseg (mujer) excluirá a los pacientes de la entrada en el estudio
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Bradicardia basal relacionada con enfermedad cardiaca o bloqueo significativo de rama del haz de His
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; la lactancia debe interrumpirse si la madre recibe tratamiento con MK2206
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles
• Pacientes con alto riesgo de coagulopatía
• Carga de enfermedad hepática mayor o igual al 50 por ciento
• Necesidad de transfusión de sangre o plaquetas en el plazo de un mes a partir de las pruebas de laboratorio iniciales, así como dentro del inicio del tratamiento