Akt Inhibitor MK2206 no tratamento de pacientes com câncer de mama avançado

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter câncer de mama confirmado histológica ou citologicamente, com diagnóstico ou suspeita de câncer de mama metastático, inoperável localmente avançado ou câncer de mama inoperável localmente recorrente
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como > 20 mm com técnicas convencionais ou como > 10 mm com tomografia computadorizada (TC) espiral
• Os pacientes que não responderam a pelo menos uma linha de terapia sistêmica são elegíveis para a terapia MK2206; se o paciente tiver um tumor positivo para o receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2), espera-se que ele tenha recebido pelo menos uma terapia direcionada a HER2 no cenário metastático; se o paciente tiver um tumor receptor de estrogênio positivo (ER+), espera-se que ele tenha recebido pelo menos uma terapia direcionada ao ER no cenário metastático; os pacientes podem ser inscritos para triagem molecular durante outra terapia se o paciente estiver interessado na terapia MK2206 após a progressão
• Biópsias arquivadas de tumor primário ou espécimes cirúrgicos, ou biópsias de recorrência ou metástase, estarão disponíveis para análise mutacional PIK3CA/Akt e análise PTEN; pacientes com amostras cirúrgicas, ou biópsias core/punch disponíveis, serão elegíveis para teste de status PIK3CA/Akt, bem como teste PTEN; a amostra mais recente será preferida (ou seja, em pacientes com doença metastática, as amostras de metástases são preferidas ao tumor primário de arquivo e em pacientes com recorrências locais, uma biópsia da recorrência é preferida ao tumor primário de arquivo); OBSERVAÇÃO: o status da mutação PIK3CA ou Akt pode ser determinado em amostras de aspirado com agulha fina (FNA), mas o status PTEN não, pois o estroma e as células endoteliais são usados ​​como controles internos e o teste PTEN não foi validado em amostras FNA; assim, os pacientes com apenas amostras de FNA e nenhum bloco de tecido disponível serão considerados elegíveis para triagem de mutações PIK3CA/Akt e serão incluídos no estudo somente se forem encontrados mutações PIK3CA ou mutações Akt; pacientes cujos tumores já foram testados no ambiente de alterações de melhoria de laboratório clínico (CLIA) e foram encontrados para ter uma mutação PIK3CA ou mutação Akt ou perda PTEN por imuno-histoquímica (IHC) ou mutação PTEN serão elegíveis para tratamento; pacientes cujos tumores foram testados no ambiente de pesquisa e apresentaram uma mutação PIK3CA ou Akt ou perda PTEN ou mutação PTEN terão seu status de marcador confirmado no ambiente CLIA
• Os pacientes cujos tumores já foram testados no ambiente CLIA e foram encontrados para ter uma mutação PIK3CA ou mutação Akt ou perda ou mutação PTEN serão elegíveis para tratamento; os pacientes cujos tumores foram testados no ambiente de pesquisa e apresentaram uma mutação PIK3CA ou Akt ou perda ou mutação PTEN terão seu status de marcador confirmado no ambiente CLIA.
• O paciente terá um tumor adequado para FNA e/ou core/punch biópsia para fins de pesquisa
• O paciente deve ter status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.000/uL
• Plaquetas >= 100.000/uL
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dL
• Creatinina =< 1,5 X limite superior do normal (ULN)
• Tempo de protrombina (PT), tempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,2 X LSN
• Bilirrubina total =< 1,5 X LSN
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) < 2,5 X LSN
• Pacientes com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico ou urinário negativo para beta-gonadotrofina coriônica humana (hCG) dentro de 72 horas antes do registro no estudo
• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem usar duas formas de contracepção (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e também por 4 semanas após o término da terapia; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, a paciente deve informar o médico assistente imediatamente
• O paciente deve ter completado quaisquer regimes de terapia sistêmica e radiação terapêutica no mínimo 21 dias antes do início da terapia do estudo
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• >= 6 meses de expectativa de vida conforme documentado nos registros do paciente

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 3 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos de grau 1 ou menos devido a agentes administrados mais de 3 semanas antes
• Os pacientes podem ter recebido terapias investigativas anteriores; no entanto, eles não estão recebendo nenhum outro agente experimental concomitante ao MK2206; os pacientes devem ter concluído a terapia no mínimo 21 dias antes do início da terapia do estudo
• Os pacientes podem não ter recebido tratamento com outro inibidor da fosfatidilinositol 3 quinase (PI3K), Akt ou alvo mamífero da rapamicina (mTOR) no cenário neoadjuvante, adjuvante ou metastático, com exceção dos rapalogs; pacientes com câncer de mama metastático, que receberam inibidores de PI3K/Akt/mTOR em ensaios pré-operatórios curtos (tratamento por 4 semanas ou menos), serão elegíveis se o tratamento for superior a 6 meses antes do registro; os pacientes devem ter concluído as terapias no mínimo 21 dias antes do início da terapia do estudo
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico; os pacientes não serão submetidos a imagens pré-tratamento do cérebro, a menos que clinicamente indicado
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao MK2206 ou outros agentes usados ​​no estudo
• Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores ou indutores potentes do citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP 450 3A4) não são elegíveis; no entanto, será permitido aos pacientes o consumo dietético regular de cafeína; gliburida será permitida para o tratamento de hiperglicemia
• Pacientes com diabetes ou em risco de hiperglicemia não devem ser excluídos, mas pacientes com diabetes mal controlado (hemoglobina glicada [HBA1C] > 8%) devem ser excluídos
• QT corrigido pela linha de base pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 mseg (masculino) ou QTcF >b470 mseg (feminino) excluirá os pacientes da entrada no estudo
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Bradicardia basal relacionada a doença cardíaca ou bloqueio de ramo significativo
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com MK2206
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis
• Pacientes com alto risco de coagulopatia
• Carga de doença hepática maior ou igual a 50 por cento
• Necessidade de transfusão de sangue ou plaquetas dentro de um mês a partir dos testes laboratoriais basais, bem como no início do tratamento