Akt-hæmmer MK2206 til behandling af patienter med avanceret brystkræft

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet brystkræft, med diagnosticeret eller mistænkt metastatisk, inoperabel lokalt fremskreden brystkræft eller inoperabel lokalt tilbagevendende brystkræft
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som > 20 mm med konventionelle teknikker eller som > 10 mm med spiral computertomografi (CT) scanning
• Patienter, som ikke har reageret på mindst én linje af systemisk terapi, er berettiget til MK2206-behandling; hvis patienten har en human epidermal vækstfaktor receptor 2 (HER2) positiv tumor, forventes det, at de vil have modtaget mindst én HER2-målrettet behandling i metastaserende omgivelser; hvis patienten har en østrogenreceptor-positiv (ER+) tumor, forventes det, at de vil have modtaget mindst én ER-målrettet behandling i metastaserende omgivelser; patienter kan tilmeldes molekylær screening, mens de er i en anden behandling, hvis patienten er interesseret i MK2206-behandling efter progression
• Arkiverede primære tumorbiopsier eller kirurgiske prøver eller biopsier af recidiv eller metastaser vil være tilgængelige til PIK3CA/Akt mutationsanalyse og PTEN-analyse; patienter med kirurgiske prøver eller tilgængelige kerne-/punchbiopsier vil være berettiget til test for PIK3CA/Akt-status samt PTEN-test; den seneste prøve vil blive foretrukket (dvs. hos patienter med metastatisk sygdom foretrækkes metastaseprøver frem for arkival primær tumor, og hos patienter med lokale recidiv foretrækkes en biopsi af recidiv frem for arkival primær tumor); BEMÆRK: PIK3CA- eller Akt-mutationsstatus kan bestemmes på finnålsaspiratprøver (FNA), men PTEN-status kan ikke, da stroma- og endotelceller bruges som interne kontroller, og PTEN-testning er ikke blevet valideret på FNA-prøver; således vil patienter med kun FNA-prøver og ingen tilgængelige vævsblokke blive anset for at være kvalificerede til screening for PIK3CA/Akt-mutationer og vil kun blive optaget i undersøgelsen, hvis de viser sig at have PIK3CA-mutationer eller Akt-mutationer; patienter, hvis tumorer allerede er blevet testet i Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) miljøet og har vist sig at have en PIK3CA-mutation eller Akt-mutation eller PTEN-tab ved immunhistokemi (IHC) eller PTEN-mutation, vil være kvalificerede til behandling; patienter, hvis tumorer er blevet testet i forskningsmiljøet og fundet at have en PIK3CA-mutation eller Akt-mutation eller PTEN-tab eller PTEN-mutation, vil få deres markørstatus bekræftet i CLIA-miljøet
• Patienter, hvis tumorer allerede er blevet testet i CLIA-miljøet og har vist sig at have en PIK3CA-mutation eller Akt-mutation eller PTEN-tab eller -mutation, vil være berettiget til behandling; patienter, hvis tumorer er blevet testet i forskningsmiljøet og fundet at have en PIK3CA-mutation eller Akt-mutation eller PTEN-tab eller -mutation, vil få deres markørstatus bekræftet i CLIA-miljøet.
• Patienten vil have en tumor egnet til FNA og/eller core/punch biopsi til forskningsformål
• Patienten skal have Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.000/uL
• Blodplader >= 100.000/uL
• Hæmoglobin (Hgb) >= 9 g/dL
• Kreatinin =< 1,5 X øvre normalgrænse (ULN)
• Protrombintid (PT), partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,2 X ULN
• Total bilirubin =< 1,5 X ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) < 2,5 X ULN
• Patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest beta-humant choriongonadotropin (hCG) inden for 72 timer før undersøgelsesregistrering
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal bruge to former for prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer, og også i 4 uger efter endt behandling; Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal patienten straks informere den behandlende læge.
• Patienten skal have gennemført alle systemiske terapiregimer og terapeutisk stråling mindst 21 dage før påbegyndelse af undersøgelsesterapi
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• >= 6 måneders forventet levetid som dokumenteret i patientjournaler

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 3 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig efter bivirkninger til grad 1 eller mindre på grund af midler, der er administreret mere end 3 uger tidligere
• Patienter kan have modtaget tidligere undersøgelsesterapier; de modtager dog ikke andre undersøgelsesmidler samtidig med MK2206; patienter skal have afsluttet behandlingen mindst 21 dage før påbegyndelse af studieterapi
• Patienter har muligvis ikke modtaget behandling med en anden hæmmer af phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K), Akt eller pattedyrsmål for rapamycin (mTOR) i neoadjuverende, adjuverende eller metastatiske omgivelser med undtagelse af rapaloger; patienter med metastatisk brystkræft, som modtog PI3K/Akt/mTOR-hæmmere på korte præoperative vinduesforsøg (behandling i 4 uger eller mindre), vil være berettigede, hvis behandlingen var over 6 måneder før registrering; patienter skal have afsluttet behandlinger mindst 21 dage før påbegyndelse af studieterapi
• Patienter med kendte hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg; patienter vil ikke gennemgå billeddannelse af hjernen før behandling, medmindre det er klinisk indiceret
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som MK2206 eller andre midler anvendt i undersøgelsen
• Patienter, der modtager medicin eller stoffer, der er potente hæmmere eller inducere af cytochrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP 450 3A4), er ikke egnede; dog vil patienter få lov til regelmæssigt forbrug af koffein; glyburid vil blive tilladt til behandling af hyperglykæmi
• Patienter med diabetes eller i risiko for hyperglykæmi bør ikke udelukkes, men patienter med dårligt kontrolleret diabetes (glykeret hæmoglobin [HBA1C] > 8%) bør udelukkes
• Baseline korrigeret QT ved Fridericias formel (QTcF) > 450 msek (mand) eller QTcF > b470 msek (kvinde) vil udelukke patienter fra deltagelse i undersøgelsen
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Baseline bradykardi relateret til hjertesygdom eller signifikant bundtgrenblok
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse; amning bør afbrydes, hvis moderen behandles med MK2206
• Human immundefekt virus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede
• Patienter med høj risiko for koagulopati
• Leversygdomsbyrde større eller lig med 50 procent
• Behov for blod- eller blodpladetransfusion inden for en måned fra baseline laboratorietestning samt inden behandlingsstart