Ингибитор Akt MK2206 при лечении пациентов с распространенным раком молочной железы

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный рак молочной железы, с диагностированным или предполагаемым метастатическим, неоперабельным местнораспространенным раком молочной железы или неоперабельным местно-рецидивирующим раком молочной железы.
• Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр должен быть зарегистрирован для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) > 20 мм с помощью обычных методов или > 10 мм со спиральной компьютерной томографией (КТ)
• Пациенты, которые не ответили хотя бы на одну линию системной терапии, имеют право на терапию MK2206; если у пациента есть опухоль, положительная по рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2 (HER2), ожидается, что он получит по крайней мере одну терапию, нацеленную на HER2, в условиях метастазирования; если у пациента опухоль с положительной реакцией на эстрогеновые рецепторы (ER+), ожидается, что он получит по крайней мере одну терапию, нацеленную на ER, в условиях метастазирования; пациенты могут быть зарегистрированы для молекулярного скрининга во время другой терапии, если пациент заинтересован в терапии MK2206 при прогрессировании
• Архивные биопсии первичной опухоли или хирургические образцы, а также биопсии рецидива или метастазов будут доступны для мутационного анализа PIK3CA/Akt и анализа PTEN; пациенты с хирургическими образцами или доступными пункционными биопсиями будут иметь право на тестирование на статус PIK3CA/Akt, а также на тестирование PTEN; самый последний образец будет предпочтительнее (т.е. у пациентов с метастатическим заболеванием образцы метастазов предпочтительнее, чем архивная первичная опухоль, а у пациентов с местными рецидивами предпочтительнее биопсия рецидива, чем архивная первичная опухоль); ПРИМЕЧАНИЕ. Статус мутации PIK3CA или Akt можно определить на образцах тонкоигольной аспирации (FNA), но статус PTEN нельзя, поскольку стромальные и эндотелиальные клетки используются в качестве внутреннего контроля, а тестирование PTEN не было подтверждено на образцах FNA; таким образом, пациенты, имеющие только образцы FNA и не имеющие доступных блоков тканей, будут считаться подходящими для скрининга на мутации PIK3CA/Akt и будут включены в исследование только в том случае, если у них будут обнаружены мутации PIK3CA или мутации Akt; пациенты, опухоли которых уже были протестированы в рамках поправок на улучшение клинической лаборатории (CLIA) и у которых была обнаружена мутация PIK3CA или мутация Akt или потеря PTEN с помощью иммуногистохимии (IHC) или мутация PTEN, будут иметь право на лечение; пациенты, чьи опухоли были протестированы в исследовательской среде и у которых была обнаружена мутация PIK3CA или мутация Akt, или потеря PTEN, или мутация PTEN, получат подтверждение своего маркерного статуса в среде CLIA.
• Пациенты, опухоли которых уже были протестированы в среде CLIA и у которых была обнаружена мутация PIK3CA или мутация Akt, или потеря или мутация PTEN, будут иметь право на лечение; пациенты, чьи опухоли были протестированы в исследовательской среде и у которых была обнаружена мутация PIK3CA или мутация Akt, или потеря или мутация PTEN, получат подтверждение своего маркерного статуса в среде CLIA.
• У пациента будет опухоль, подходящая для FNA и / или толстой / пункционной биопсии в исследовательских целях.
• Пациент должен иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин (Hgb) >= 9 г/дл
• Креатинин = < 1,5 X верхний предел нормы (ВГН)
• Протромбиновое время (PT), частичное тромбопластиновое время (PTT) = < 1,2 X ULN
• Общий билирубин = < 1,5 X ВГН
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) < 2,5 X ВГН
• Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче на бета-хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) в течение 72 часов до регистрации в исследовании.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны использовать две формы контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании, а также в течение 4 недель после окончания терапии; если женщина забеременеет или подозревает, что беременна, пока она или ее партнер участвуют в этом исследовании, пациент должен немедленно сообщить об этом лечащему врачу.
• Пациент должен завершить любые схемы системной терапии и терапевтическое облучение как минимум за 21 день до начала исследуемой терапии.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• >= 6 месяцев ожидаемой продолжительности жизни, как указано в медицинских картах пациентов

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 3 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от нежелательных явлений до степени 1 или ниже из-за препаратов, введенных более чем за 3 недели до этого.
• Пациенты, возможно, получали предшествующую исследуемую терапию; однако они не получают никаких других исследуемых агентов одновременно с MK2206; пациенты должны завершить терапию как минимум за 21 день до начала исследуемой терапии
• Пациенты, возможно, не получали лечение другим ингибитором фосфатидилинозитол-3 киназы (PI3K), Akt или мишенью рапамицина млекопитающих (mTOR) в неоадъювантной, адъювантной или метастатической терапии, за исключением рапалогов; пациенты с метастатическим раком молочной железы, получавшие ингибиторы PI3K/Akt/mTOR в ходе коротких предоперационных оконных испытаний (лечение в течение 4 недель или менее), будут иметь право на участие, если лечение длилось более 6 месяцев до регистрации; пациенты должны пройти курс лечения как минимум за 21 день до начала исследуемой терапии.
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования; пациенты не будут проходить визуализацию головного мозга перед лечением, за исключением клинических показаний
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными MK2206 по химическому или биологическому составу или другими агентами, использованными в исследовании.
• Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются мощными ингибиторами или индукторами цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A, полипептида 4 (CYP 450 3A4), не соответствуют требованиям; однако пациентам будет разрешено регулярное диетическое потребление кофеина; глибурид будет разрешен для лечения гипергликемии
• Не следует исключать пациентов с диабетом или с риском гипергликемии, но следует исключить пациентов с плохо контролируемым диабетом (гликированный гемоглобин [HBA1C]> 8%).
• Исходно скорректированный QT по формуле Фридериции (QTcF) > 450 мс (мужчины) или QTcF > b470 мс (женщины) исключает пациентов из исследования.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Исходная брадикардия, связанная с заболеванием сердца или значительной блокадой ножки пучка Гиса
• Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится MK2206
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не соответствуют требованиям.
• Пациенты с высоким риском коагулопатии
• Бремя болезней печени больше или равно 50 процентам
• Необходимость переливания крови или тромбоцитов в течение одного месяца после исходного лабораторного исследования, а также в начале лечения