Akt-Inhibitor MK2206 bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen histologisch oder zytologisch bestätigten Brustkrebs mit diagnostiziertem oder vermutetem metastasiertem, inoperablem, lokal fortgeschrittenem Brustkrebs oder inoperablem, lokal rezidivierendem Brustkrebs haben
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als > 20 mm mit konventionellen Techniken oder als > genau gemessen werden kann 10 mm mit Spiral-Computertomographie (CT)-Scan
• Patienten, die auf mindestens eine systemische Therapielinie nicht angesprochen haben, kommen für eine MK2206-Therapie infrage; wenn der Patient einen humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2)-positiven Tumor hat, wird erwartet, dass er mindestens eine HER2-gerichtete Therapie im metastasierten Setting erhalten hat; wenn der Patient einen Östrogenrezeptor-positiven (ER+) Tumor hat, wird erwartet, dass er mindestens eine ER-gerichtete Therapie im metastasierten Setting erhalten hat; Patienten können während einer anderen Therapie für ein molekulares Screening angemeldet werden, wenn der Patient bei Progression an einer MK2206-Therapie interessiert ist
• Archivierte Primärtumorbiopsien oder chirurgische Proben oder Biopsien von Rezidiven oder Metastasen werden für die PIK3CA/Akt-Mutationsanalyse und PTEN-Analyse verfügbar sein; Patienten mit verfügbaren chirurgischen Proben oder Stanz-/Stanzbiopsien sind für Tests auf PIK3CA/Akt-Status sowie PTEN-Tests geeignet; die jüngste Probe wird bevorzugt (d. h. bei Patienten mit metastasierter Erkrankung werden Metastasenproben gegenüber archivierten Primärtumoren bevorzugt und bei Patienten mit lokalen Rezidiven wird eine Biopsie des Rezidivs gegenüber archivierten Primärtumoren bevorzugt); HINWEIS: Der PIK3CA- oder Akt-Mutationsstatus kann anhand von Feinnadel-Aspiratproben (FNA) bestimmt werden, der PTEN-Status jedoch nicht, da Stroma- und Endothelzellen als interne Kontrollen verwendet werden und der PTEN-Test anhand von FNA-Proben nicht validiert wurde; daher werden Patienten mit nur FNA-Proben und keinen verfügbaren Gewebeblöcken als für das Screening auf PIK3CA/Akt-Mutationen geeignet angesehen und nur dann in die Studie aufgenommen, wenn bei ihnen PIK3CA-Mutationen oder Akt-Mutationen festgestellt werden; Patienten, deren Tumore bereits in der CLIA-Umgebung (Clinical Laboratory Improvement Amendments) getestet wurden und bei denen eine PIK3CA-Mutation oder Akt-Mutation oder PTEN-Verlust durch Immunhistochemie (IHC) oder PTEN-Mutation festgestellt wurde, kommen für eine Behandlung infrage; bei Patienten, deren Tumore in der Forschungsumgebung getestet wurden und bei denen eine PIK3CA-Mutation oder Akt-Mutation oder ein PTEN-Verlust oder eine PTEN-Mutation festgestellt wurde, wird ihr Markerstatus in der CLIA-Umgebung bestätigt
• Patienten, deren Tumore bereits in der CLIA-Umgebung getestet wurden und bei denen eine PIK3CA-Mutation oder Akt-Mutation oder PTEN-Verlust oder -Mutation festgestellt wurde, kommen für eine Behandlung infrage; Bei Patienten, deren Tumore in der Forschungsumgebung getestet wurden und bei denen eine PIK3CA-Mutation oder Akt-Mutation oder PTEN-Verlust oder -Mutation festgestellt wurde, wird ihr Markerstatus in der CLIA-Umgebung bestätigt.
• Der Patient wird einen Tumor haben, der für FNA und/oder Kern-/Stanzbiopsie zu Forschungszwecken geeignet ist
• Der Patient muss einen Leistungsstatus von 0-1 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) haben
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.000/µL
• Blutplättchen >= 100.000/µL
• Hämoglobin (Hgb) >= 9 g/dl
• Kreatinin =< 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Prothrombinzeit (PT), partielle Thromboplastinzeit (PTT) = < 1,2 X ULN
• Gesamtbilirubin = < 1,5 X ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) < 2,5 x ULN
• Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Studienregistrierung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest auf Beta-Humanes Choriongonadotropin (hCG) haben
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme sowie für 4 Wochen nach Therapieende zwei Formen der Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anwenden; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte die Patientin den behandelnden Arzt unverzüglich informieren
• Der Patient muss alle systemischen Therapieschemata und therapeutische Bestrahlung mindestens 21 Tage vor Beginn der Studientherapie abgeschlossen haben
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• >= 6 Monate Lebenserwartung laut Patientenakten

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 3 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich aufgrund von vor mehr als 3 Wochen verabreichten Wirkstoffen nicht von Nebenwirkungen auf Grad 1 oder weniger erholt haben
• Die Patienten haben möglicherweise frühere Prüftherapien erhalten; sie erhalten jedoch gleichzeitig mit MK2206 keine anderen Prüfsubstanzen; Die Patienten müssen die Therapie mindestens 21 Tage vor Beginn der Studientherapie abgeschlossen haben
• Die Patienten haben möglicherweise keine Behandlung mit einem anderen Inhibitor von Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K), Akt oder Säugetier-Target von Rapamycin (mTOR) im neoadjuvanten, adjuvanten oder metastasierten Setting erhalten, mit Ausnahme von Rapalogs; Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs, die PI3K/Akt/mTOR-Inhibitoren in kurzen präoperativen Fensterstudien (Behandlung für 4 Wochen oder weniger) erhalten haben, kommen in Frage, wenn die Behandlung mehr als 6 Monate vor der Registrierung erfolgte; Die Patienten müssen die Therapien mindestens 21 Tage vor Beginn der Studientherapie abgeschlossen haben
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden; Patienten werden vor der Behandlung keiner Bildgebung des Gehirns unterzogen, es sei denn, dies ist klinisch indiziert
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie MK2206 oder anderen in der Studie verwendeten Mitteln zugeschrieben werden
• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP 450 3A4) sind, sind nicht geeignet; den Patienten wird jedoch der regelmäßige Konsum von Koffein über die Nahrung gestattet; Glyburid wird zur Behandlung von Hyperglykämie zugelassen
• Patienten mit Diabetes oder einem Risiko für Hyperglykämie sollten nicht ausgeschlossen werden, aber Patienten mit schlecht eingestelltem Diabetes (glykiertes Hämoglobin [HBA1C] > 8 %) sollten ausgeschlossen werden
• Korrigierte QT-Ausgangswerte nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 450 ms (männlich) oder QTcF > b470 ms (weiblich) schließen Patienten von der Teilnahme an der Studie aus
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Baseline-Bradykardie im Zusammenhang mit einer Herzerkrankung oder einem signifikanten Schenkelblock
• Schwangere sind von dieser Studie ausgeschlossen; das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter mit MK2206 behandelt wird
• Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind nicht geeignet
• Patienten mit hohem Risiko für Koagulopathie
• Belastung durch Lebererkrankungen größer oder gleich 50 Prozent
• Notwendigkeit einer Blut- oder Thrombozytentransfusion innerhalb eines Monats nach Beginn der Laboruntersuchung sowie zu Beginn der Behandlung