Akt Inhibitor MK2206 vid behandling av patienter med avancerad bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad bröstcancer, med diagnostiserad eller misstänkt metastaserad, inoperabel lokalt avancerad bröstcancer eller inoperabel lokalt återkommande bröstcancer
• Patienter måste ha en mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som > 20 mm med konventionella tekniker eller som > 10 mm med spiral datortomografi (CT) scan
• Patienter som har misslyckats med att svara på minst en linje av systemisk terapi är berättigade till MK2206-behandling; om patienten har en human epidermal tillväxtfaktor receptor 2 (HER2) positiv tumör, förväntas det att de kommer att ha fått minst en HER2-inriktad behandling i den metastatiska miljön; om patienten har en östrogenreceptorpositiv (ER+) tumör, förväntas de ha fått minst en ER-inriktad behandling i den metastaserande miljön; patienter kan skrivas in för molekylär screening under en annan behandling om patienten är intresserad av MK2206-behandling vid progression
• Arkiverade primära tumörbiopsier eller kirurgiska prover, eller biopsier av återfall eller metastaser, kommer att finnas tillgängliga för PIK3CA/Akt mutationsanalys och PTEN-analys; patienter med kirurgiska prover, eller kärna/stansbiopsier tillgängliga, kommer att vara berättigade till testning för PIK3CA/Akt-status såväl som PTEN-testning; det senaste provet kommer att föredras (d.v.s. hos patienter med metastaserande sjukdom är metastasprover att föredra framför arkiv primärtumör och hos patienter med lokala recidiv föredras en biopsi av återfallet framför arkiv primärtumör); OBS: PIK3CA- eller Akt-mutationsstatus kan bestämmas på finnålsaspiratprover (FNA), men PTEN-status kan inte eftersom stroma- och endotelceller används som interna kontroller och PTEN-testning har inte validerats på FNA-prover; sålunda kommer patienter med endast FNA-prover och inga tillgängliga vävnadsblock att anses vara berättigade till screening för PIK3CA/Akt-mutationer och kommer att registreras i studien endast om de visar sig ha PIK3CA-mutationer eller Akt-mutationer; patienter vars tumörer redan har testats i miljön Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) och har visat sig ha en PIK3CA-mutation eller Akt-mutation eller PTEN-förlust genom immunhistokemi (IHC) eller PTEN-mutation kommer att vara berättigade till behandling; patienter vars tumörer har testats i forskningsmiljön och befunnits ha en PIK3CA-mutation eller Akt-mutation eller PTEN-förlust eller PTEN-mutation kommer att få sin markörstatus bekräftad i CLIA-miljön
• Patienter vars tumörer redan har testats i CLIA-miljön och har visat sig ha en PIK3CA-mutation eller Akt-mutation eller PTEN-förlust eller -mutation kommer att vara berättigade till behandling; patienter vars tumörer har testats i forskningsmiljön och befunnits ha en PIK3CA-mutation eller Akt-mutation eller PTEN-förlust eller mutation kommer att få sin markörstatus bekräftad i CLIA-miljön.
• Patienten kommer att ha en tumör som är lämplig för FNA och/eller core/punch-biopsi för forskningsändamål
• Patienten måste ha Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 000/uL
• Blodplättar >= 100 000/ul
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dL
• Kreatinin =< 1,5 X övre normalgräns (ULN)
• Protrombintid (PT), partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,2 X ULN
• Totalt bilirubin =< 1,5 X ULN
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) < 2,5 X ULN
• Patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest beta-humant koriongonadotropin (hCG) inom 72 timmar före studieregistrering
• Kvinnor i fertil ålder och män måste använda två former av preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och även under 4 veckor efter avslutad terapi; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, ska patienten omedelbart informera den behandlande läkaren
• Patienten måste ha genomfört alla systemiska behandlingsregimer och terapeutisk strålning minst 21 dagar innan studieterapin påbörjas
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• >= 6 månaders förväntad livslängd som dokumenterats i patientjournaler

Exklusions kriterier:

• Patienter som har fått kemoterapi eller strålbehandling inom 3 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar till grad 1 eller mindre på grund av medel som administrerats mer än 3 veckor tidigare
• Patienter kan ha fått tidigare undersökningsterapier; de tar dock inte emot några andra undersökningsmedel samtidigt med MK2206; Patienterna måste ha avslutat behandlingen minst 21 dagar innan studieterapin påbörjas
• Patienter kanske inte har fått behandling med någon annan hämmare av fosfatidylinositol 3-kinas (PI3K), Akt eller däggdjursmål för rapamycin (mTOR) i neoadjuvant, adjuvant eller metastaserande miljö med undantag för rapaloger; patienter med metastaserad bröstcancer, som fått PI3K/Akt/mTOR-hämmare på korta preoperativa fönsterstudier (behandling i 4 veckor eller mindre), kommer att vara berättigade om behandlingen var över 6 månader före registreringen; patienter måste ha avslutat behandlingar minst 21 dagar innan studieterapin påbörjas
• Patienter med kända hjärnmetastaser bör uteslutas från denna kliniska prövning; patienter kommer inte att genomgå förbehandlingsavbildning av hjärnan, såvida det inte är kliniskt indicerat
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som MK2206 eller andra medel som används i studien
• Patienter som får någon medicin eller substans som är potenta hämmare eller inducerare av cytokrom P450, familj 3, underfamilj A, polypeptid 4 (CYP 450 3A4) är inte berättigade; dock kommer patienter att tillåtas regelbunden dietkonsumtion av koffein; glyburid kommer att tillåtas för behandling av hyperglykemi
• Patienter med diabetes eller med risk för hyperglykemi ska inte uteslutas, men patienter med dåligt kontrollerad diabetes (glykerat hemoglobin [HBA1C] > 8 %) ska uteslutas
• Baslinjekorrigerad QT med Fridericias formel (QTcF) > 450 ms (man) eller QTcF > b470 ms (kvinna) kommer att utesluta patienter från att delta i studien
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Baslinjebradykardi relaterad till hjärtsjukdom, eller signifikant grenblock
• Gravida kvinnor är exkluderade från denna studie; amning ska avbrytas om mamman behandlas med MK2206
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade
• Patienter med hög risk för koagulopati
• Leversjukdomar börda större eller lika med 50 procent
• Behov av blod- eller trombocyttransfusion inom en månad från laboratorietester vid utgångspunkten samt inom behandlingsstart