Akt Inhibitor MK2206 w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć raka piersi potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie, z rozpoznaniem lub podejrzeniem przerzutów, nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego raka piersi lub nieoperacyjnego miejscowo nawrotowego raka piersi
• U pacjentów musi występować mierzalna choroba, zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica w przypadku zmian bezwęzłowych i krótka oś w przypadku zmian w węzłach) wynosząca > 20 mm za pomocą konwencjonalnych technik lub > 10 mm ze skanem spiralnej tomografii komputerowej (CT).
• Pacjenci, którzy nie zareagowali na co najmniej jedną linię terapii systemowej, kwalifikują się do terapii MK2206; jeśli pacjent ma nowotwór z obecnością receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2), oczekuje się, że otrzymał co najmniej jedną terapię ukierunkowaną na HER2 w przypadku przerzutów; jeśli pacjent ma nowotwór z dodatnim receptorem estrogenowym (ER+), oczekuje się, że otrzymał co najmniej jedną terapię ukierunkowaną na ER w przypadku przerzutów; pacjenci mogą być zapisani na badania przesiewowe molekularne podczas innej terapii, jeśli pacjent jest zainteresowany terapią MK2206 po progresji
• Zarchiwizowane biopsje pierwotnego guza lub próbki chirurgiczne lub biopsje nawrotu lub przerzutów będą dostępne do analizy mutacji PIK3CA/Akt i analizy PTEN; pacjenci z dostępnymi próbkami chirurgicznymi lub biopsjami gruboigłowymi będą kwalifikować się do badania statusu PIK3CA/Akt, jak również do badania PTEN; preferowana będzie najnowsza próbka (tj. u pacjentów z chorobą przerzutową próbki przerzutów są preferowane zamiast archiwalnych guzów pierwotnych, a u pacjentów z miejscowymi nawrotami preferowana jest biopsja wznowy zamiast archiwalnych guzów pierwotnych); UWAGA: Status mutacji PIK3CA lub Akt można określić na próbkach aspiratu cienkoigłowego (FNA), ale statusu PTEN nie można, ponieważ komórki zrębu i śródbłonka są używane jako kontrole wewnętrzne, a test PTEN nie został zwalidowany na próbkach FNA; w związku z tym pacjenci posiadający tylko próbki FNA i bez dostępnych bloków tkankowych zostaną uznani za kwalifikujących się do badań przesiewowych w kierunku mutacji PIK3CA/Akt i zostaną włączeni do badania tylko wtedy, gdy zostaną wykryte mutacje PIK3CA lub mutacje Akt; pacjenci, których nowotwory zostały już przebadane w środowisku Clinical Laboratory Improvement Improvement (CLIA) i stwierdzono u nich mutację PIK3CA lub Akt lub utratę PTEN metodą immunohistochemiczną (IHC) lub mutację PTEN, będą kwalifikować się do leczenia; pacjenci, u których nowotwory zostały przebadane w środowisku naukowym i stwierdzono mutację PIK3CA lub mutację Akt lub utratę PTEN lub mutację PTEN, będą mieli potwierdzony status markera w środowisku CLIA
• Pacjenci, u których nowotwory zostały już przebadane w środowisku CLIA i stwierdzono u nich mutację PIK3CA lub Akt albo utratę lub mutację PTEN, będą kwalifikować się do leczenia; pacjenci, u których guzy zostały przebadane w środowisku badawczym i wykryto mutację PIK3CA lub Akt lub utratę lub mutację PTEN, otrzymają potwierdzenie statusu markera w środowisku CLIA.
• Pacjent będzie miał guza nadającego się do FNA i/lub biopsji gruboigłowej/punktowej do celów badawczych
• Stan sprawności pacjenta Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) musi wynosić 0-1
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1000/ul
• Płytki >= 100 000/ul
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dl
• Kreatynina =< 1,5 x górna granica normy (GGN)
• Czas protrombinowy (PT), czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) =< 1,2 X GGN
• Bilirubina całkowita =< 1,5 X GGN
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) < 2,5 x GGN
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu na beta-ludzką gonadotropinę kosmówkową (hCG) w ciągu 72 godzin przed rejestracją do badania
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą stosować dwie formy antykoncepcji (antykoncepcja hormonalna lub barierowa; abstynencja) przed przystąpieniem do badania, przez cały czas udziału w badaniu, a także przez 4 tygodnie po zakończeniu terapii; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, pacjentka powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego
• Pacjent musi przejść wszelkie schematy terapii ogólnoustrojowej i radioterapię co najmniej 21 dni przed rozpoczęciem badanej terapii
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• >= Oczekiwana długość życia 6 miesięcy, jak udokumentowano w dokumentacji pacjenta

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 3 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli ze zdarzeń niepożądanych do stopnia 1. lub niższego z powodu środków podanych ponad 3 tygodnie wcześniej
• Pacjenci mogli otrzymać wcześniej eksperymentalne terapie; jednakże nie będą otrzymywać żadnych innych agentów śledczych równolegle z MK2206; pacjenci muszą ukończyć terapię co najmniej 21 dni przed rozpoczęciem badanej terapii
• Pacjenci mogli nie być leczeni innym inhibitorem kinazy fosfatydyloinozytolu 3 (PI3K), Akt lub ssaczym celem rapamycyny (mTOR) w leczeniu neoadiuwantowym, adjuwantowym lub przerzutowym, z wyjątkiem rapalogów; pacjentki z rakiem piersi z przerzutami, które otrzymały inhibitory PI3K/Akt/mTOR w ramach krótkich przedoperacyjnych badań okiennych (leczenie do 4 tygodni), kwalifikują się, jeśli leczenie trwało ponad 6 miesięcy przed rejestracją; pacjenci muszą ukończyć terapie co najmniej 21 dni przed rozpoczęciem badanej terapii
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego; pacjenci nie będą poddawani przed leczeniem obrazowaniu mózgu, chyba że istnieją wskazania kliniczne
• Historia reakcji alergicznych przypisywana związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do MK2206 lub innych środków użytych w badaniu
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A, polipeptydu 4 (CYP 450 3A4) nie kwalifikują się; jednak pacjenci będą mogli regularnie spożywać kofeinę w diecie; gliburyd będzie dopuszczony do leczenia hiperglikemii
• Nie należy wykluczać pacjentów z cukrzycą lub zagrożonych hiperglikemią, ale należy wykluczyć pacjentów ze źle kontrolowaną cukrzycą (hemoglobina glikowana [HBA1C] > 8%)
• Wyjściowy odstęp QT skorygowany za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 450 ms (mężczyźni) lub QTcF > b470 ms (kobiety) wykluczy pacjentów z włączenia do badania
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Wyjściowa bradykardia związana z chorobą serca lub znaczny blok odnogi pęczka Hisa
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania; należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona MK2206
• Pacjenci zarażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) w trakcie skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się
• Pacjenci z dużym ryzykiem koagulopatii
• Obciążenie chorobą wątroby większe lub równe 50 proc
• Konieczność przetoczenia krwi lub płytek krwi w ciągu jednego miesiąca od wyjściowych badań laboratoryjnych oraz w okresie rozpoczynania leczenia