Inhibitor Akt MK2206 v léčbě pacientů s pokročilým karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

• Pacientky musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený karcinom prsu s diagnostikovaným nebo suspektním metastatickým, inoperabilním lokálně pokročilým karcinomem prsu nebo inoperabilním lokálně recidivujícím karcinomem prsu
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako > 20 mm konvenčními technikami nebo jako > 10 mm se spirální počítačovou tomografií (CT).
• Pacienti, kteří nereagovali na alespoň jednu linii systémové terapie, jsou způsobilí pro terapii MK2206; pokud má pacient nádor pozitivní na receptor 2 lidského epidermálního růstového faktoru (HER2), očekává se, že dostane alespoň jednu terapii cílenou na HER2 v metastatickém nastavení; pokud má pacientka nádor s pozitivním estrogenním receptorem (ER+), očekává se, že dostane alespoň jednu terapii cílenou na ER v metastatickém nastavení; pacienti mohou být zařazeni do molekulárního screeningu během jiné terapie, pokud má pacient zájem o terapii MK2206 při progresi
• Archivované biopsie primárního nádoru nebo chirurgické vzorky nebo biopsie recidivy nebo metastázy budou k dispozici pro mutační analýzu PIK3CA/Akt a analýzu PTEN; pacienti s chirurgickými vzorky nebo dostupnými biopsiemi jádra/punče budou způsobilí k testování na stav PIK3CA/Akt a také na testování PTEN; bude preferován nejnovější vzorek (tj. u pacientů s metastatickým onemocněním jsou preferovány vzorky metastáz před archivním primárním tumorem a u pacientů s lokální recidivou je preferována biopsie recidivy před archivním primárním tumorem); POZNÁMKA: Stav mutace PIK3CA nebo Akt lze určit na vzorcích aspirátu tenkou jehlou (FNA), ale stav PTEN nelze, protože stroma a endoteliální buňky se používají jako vnitřní kontroly a testování PTEN nebylo na vzorcích FNA validováno; tedy pacienti s pouze vzorky FNA a bez dostupných tkáňových bloků budou považováni za vhodné pro screening mutací PIK3CA/Akt a budou zařazeni do studie pouze v případě, že se zjistí, že mají mutace PIK3CA nebo mutace Akt; pacienti, jejichž nádory již byly testovány v prostředí Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA) a bylo zjištěno, že mají mutaci PIK3CA nebo Akt nebo ztrátu PTEN imunohistochemicky (IHC) nebo mutaci PTEN, budou způsobilí pro léčbu; pacientům, jejichž nádory byly testovány ve výzkumném prostředí a byla zjištěna mutace PIK3CA nebo Akt nebo ztráta PTEN nebo mutace PTEN, bude jejich status markeru potvrzen v prostředí CLIA
• Pacienti, jejichž nádory již byly testovány v prostředí CLIA a byla zjištěna mutace PIK3CA nebo Akt nebo ztráta nebo mutace PTEN, budou způsobilí pro léčbu; pacientům, jejichž nádory byly testovány ve výzkumném prostředí a byla zjištěna mutace PIK3CA nebo Akt nebo ztráta či mutace PTEN, bude status markeru potvrzen v prostředí CLIA.
• Pacient bude mít nádor vhodný pro FNA a/nebo biopsii jádra/punče pro výzkumné účely
• Pacient musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 000/ul
• Krevní destičky >= 100 000/ul
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dl
• Kreatinin = < 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN)
• Protrombinový čas (PT), parciální tromboplastinový čas (PTT) =< 1,2 X ULN
• Celkový bilirubin =< 1,5 X ULN
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) < 2,5 X ULN
• Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test na beta-lidský choriový gonadotropin (hCG) v séru nebo moči do 72 hodin před registrací do studie
• Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie používat dvě formy antikoncepce (hormonální nebo bariérovou metodu antikoncepce; abstinenci), a to po dobu účasti ve studii a také 4 týdny po ukončení terapie; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie, pacientka by měla okamžitě informovat ošetřujícího lékaře
• Pacient musí absolvovat všechny režimy systémové terapie a terapeutické ozařování minimálně 21 dní před zahájením studijní terapie
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• >= očekávaná délka života 6 měsíců, jak je zdokumentováno v záznamech pacientů

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 3 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se z nežádoucích příhod nezotabili na stupeň 1 nebo nižší v důsledku látek podaných více než 3 týdny dříve
• Pacienti mohli dříve dostávat hodnocené terapie; nedostávají však žádné další zkoumané látky souběžně s MK2206; pacienti musí mít ukončenou terapii minimálně 21 dní před zahájením studijní terapie
• Pacienti nemuseli dostávat léčbu jiným inhibitorem fosfatidylinositol 3 kinázy (PI3K), Akt nebo savčím cílem rapamycinu (mTOR) v neoadjuvantní, adjuvantní nebo metastatické léčbě s výjimkou rapalogů; pacienti s metastatickým karcinomem prsu, kteří dostávali inhibitory PI3K/Akt/mTOR v krátkých předoperačních okénkových studiích (léčba po dobu 4 týdnů nebo méně), budou způsobilí, pokud léčba trvala déle než 6 měsíců před registrací; pacienti musí mít ukončené terapie minimálně 21 dní před zahájením studijní terapie
• Pacienti se známými mozkovými metastázami by měli být z této klinické studie vyloučeni; pacienti nebudou podstupovat předléčebné zobrazení mozku, pokud to není klinicky indikováno
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako MK2206 nebo jiným činidlům použitým ve studii
• Pacienti, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450, rodina 3, podrodina A, polypeptid 4 (CYP 450 3A4), nejsou způsobilí; pacientům však bude povolena pravidelná dietní konzumace kofeinu; glyburid bude povolen pro léčbu hyperglykémie
• Pacienti s diabetem nebo s rizikem hyperglykémie by neměli být vyloučeni, ale pacienti s nedostatečně kontrolovaným diabetem (glykovaný hemoglobin [HBA1C] > 8%) by měli být vyloučeni
• Výchozí hodnota QT korigovaná Fridericiovým vzorcem (QTcF) > 450 msec (muž) nebo QTcF > b470 ms (žena) vyřadí pacienty ze vstupu do studie
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Základní bradykardie související se srdečním onemocněním nebo významný blok raménka
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena MK2206
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou způsobilí
• Pacienti s vysokým rizikem koagulopatie
• Zátěž onemocněním jater větší nebo rovna 50 procentům
• Potřeba transfuze krve nebo krevních destiček do jednoho měsíce od základního laboratorního vyšetření a také v rámci zahájení léčby