Immunisatie met Plasmodium Falciparum sporozoïeten onder chloroquine versus mefloquine profylaxe
Malaria is een van de belangrijkste infectieziekten in de wereld met een enorme impact op de kwaliteit van leven en draagt aanzienlijk bij aan de aanhoudende armoede in endemische landen. Het veroorzaakt 800.000 doden per jaar, waarvan de meerderheid kinderen onder de vijf jaar zijn. De malariaparasiet dringt het menselijk lichaam binnen via de huid, door de beet van een geïnfecteerde mug. Vervolgens dringt het de lever binnen en ontwikkelt en vermenigvuldigt zich in de hepatocyten. Na een week barsten de hepatocyten open en komen de parasieten vrij in de bloedbaan, waardoor de klinische fase van de ziekte ontstaat.
Als een unieke kans om de immunologie van malaria en de werkzaamheid van immunisatiestrategieën te bestuderen, is in het verleden een protocol ontwikkeld om gecontroleerde menselijke malaria-infecties (CHMI's) uit te voeren. Bij CHMI's zijn over het algemeen kleine groepen malaria-naïeve vrijwilligers betrokken die zijn geïnfecteerd via de beten van met P. falciparum geïnfecteerde in het laboratorium gekweekte Anopheline-muggen. Hoewel potentieel ernstig of zelfs dodelijk, kan P. falciparum-malaria radicaal worden genezen in de vroegste stadia van bloedinfectie wanneer risico's op complicaties vrijwel afwezig zijn.
De onderzoekers hebben eerder aangetoond dat gezonde menselijke vrijwilligers kunnen worden beschermd tegen een malariamug (sporozoïet) door immunisatie met sporozoïeten (door muggenbeten) onder chloroquine-profylaxe (CPS-immunisatie). Interessant is dat steriele bescherming bij 100% van de menselijke CPS-geïmmuniseerde vrijwilligers werd bereikt door een relatief minuscule dosis, d.w.z. een totaal van 45 besmettelijke muggenbeten, opvallend 20 keer krachtiger dan de 1000 beten die nodig zijn in een model met bestraalde muggen. Een mogelijke verklaring voor deze efficiënte inductie van beschermende immuniteit is het immuunmodulerende effect van chloroquine. De onderzoekers streven ernaar dit mogelijke immuunmodulerende effect bij CPS-immunisatie te beoordelen door immunisatie met P. falciparum-sporozoïeten onder chloroquine te vergelijken met immunisatie onder mefloquine-profylaxe, die hetzelfde antimalaria-effect heeft, maar niet de immuunmodulerende effecten die bekend zijn van chloroquine.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Niet toepasbaar
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Leiden, Nederland, 2333 ZA
- Leiden University Medical Centre
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Leeftijd > 18 en < 35 jaar gezonde vrijwilligers (mannen of vrouwen)
- Goede gezondheid op basis van anamnese en klinisch onderzoek
- Negatieve zwangerschapstest
- Gebruik van adequate anticonceptie voor vrouwen
- Ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming, waarmee blijk wordt gegeven van begrip van de betekenis en procedures van het onderzoek
- Akkoord om de huisarts te informeren en een verzoek te ondertekenen om medische informatie over contra-indicaties voor deelname aan het onderzoek vrij te geven
- Bereidheid om een Pf-gecontroleerde infectie te ondergaan door middel van muggenbeten
- Overeenkomst om gedurende een deel van de studie in een hotelkamer dicht bij het onderzoekscentrum te verblijven (dag 5 na challenge totdat de behandeling is beëindigd)
- Gedurende de gehele studieperiode (24/7) bereikbaar via mobiele telefoon
- Beschikbaar om alle studiebezoeken bij te wonen
- Akkoord om gedurende de gehele studieperiode af te zien van bloeddonatie aan Sanquin of voor andere doeleinden
- Bereidheid om hiv-, hepatitis B- en hepatitis C-testen te ondergaan
- Negatieve screeningtest voor urinetoxicologie bij screeningbezoek en de dag voor provocatie
- Bereidheid om een profylactisch regime van chloroquine of mefloquine en een curatief regime van Malarone® te nemen
Uitsluitingscriteria:
- Geschiedenis van malaria
- Plannen om tijdens de studieperiode naar malaria-endemische gebieden te reizen
- Plannen om tijdens de uitdagingsperiode buiten Nederland te reizen
- Eerdere deelname aan een onderzoek naar een malariavaccin en/of positieve serologie voor Pf
- Symptomen, fysieke tekenen en laboratoriumwaarden die wijzen op systemische aandoeningen, waaronder nier-, lever-, cardiovasculaire, long-, huid-, immunodeficiëntie, psychiatrische en andere aandoeningen die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren of de gezondheid van de vrijwilligers in gevaar kunnen brengen
- Geschiedenis van diabetes mellitus of kanker (behalve basaalcelcarcinoom van de huid)
- Geschiedenis van aritmieën of verlengd QT-interval
- Positieve familieanamnese bij 1e en 2e graads familieleden voor cardiale gebeurtenissen < 50 jaar oud
- Een geschat tienjarig risico op dodelijke hart- en vaatziekten van ≥5%, zoals geschat door het Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORE)-systeem
- Klinisch significante afwijkingen in het elektrocardiogram (ECG) bij screening
- Body Mass Index (BMI) onder de 20 of boven de 30 kg/m2
- Elke klinisch significante afwijking van het normale bereik in biochemische of hematologische bloedtesten of in urineanalyse
- Positieve HIV-, HBV- of HCV-testen
- Deelname aan enig ander klinisch onderzoek binnen 30 dagen voorafgaand aan het begin van het onderzoek
- Inschrijving in een andere klinische studie tijdens de studieperiode
- Voor vrouwen: zwangerschap of borstvoeding
- Vrijwilligers kunnen geen schriftelijke geïnformeerde toestemming geven
- Vrijwilligers die om sociale, geografische of psychologische redenen niet van nabij gevolgd kunnen worden
- Geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik die het normale sociale functioneren verstoort
- Een voorgeschiedenis van behandeling voor psychiatrische ziekte of matige of ernstige psychologische episode bij vrijwilliger
- Een geschiedenis van convulsies bij vrijwilligers
- Ernstige depressie, angststoornis of psychose in eerste- of tweedegraads familie
- Contra-indicaties voor Malarone®, chloroquine of mefloquine inclusief overgevoeligheid of behandeling door de vrijwilliger die interfereert met Malarone®, chloroquine of mefloquine
- Het gebruik van chronische immunosuppressiva, antibiotica of andere immuunmodificerende geneesmiddelen binnen drie maanden na aanvang van de studie (inhalatiecorticosteroïden en topische corticosteroïden en orale antihistaminica zijn toegestaan) en tijdens de onderzoeksperiode
- Elke bevestigde of vermoede immunosuppressieve of immunodeficiënte aandoening, inclusief asplenie
- Medewerkers of stagiaires van de afdelingen Medische Microbiologie, Parasitologie of Interne Geneeskunde van het Leids Universitair Medisch Centrum
- Een voorgeschiedenis van sikkelcelanemie, sikkelcelkenmerk, thalassemie, thalassemiekenmerk of G6PD-deficiëntie
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: FUNDAMENTELE WETENSCHAP
- Toewijzing: GERANDOMISEERD
- Interventioneel model: PARALLEL
- Masker: VERVIERVOUDIGEN
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
ACTIVE_COMPARATOR: Chloroquine-immunisatie
Deze groep krijgt profylaxe met chloroquine en driemaal geïnfecteerde muggenbeten.
|
Standaard profylactisch regime: een oplaaddosis van 300 mg op dag 14 en dag 17 en vervolgens 300 mg eenmaal per week, te beginnen op dag 21, voor een totale duur van 13 weken.
Op dag 0, dag 3, dag 7 en dag 10 krijgt deze groep een placebo.
Groep 1 en 2 krijgen drie vaccinaties met met Plasmodium falciparum geïnfecteerde muggenbeten.
Groep 3 krijgt een gelijk aantal niet-geïnfecteerde muggenbeten.
Blootstelling aan de beten van 5 met Plasmodium falciparum geïnfecteerde muggen.
Wanneer dik uitstrijkje positief is, op dag 21 na provocatie, zullen alle vrijwilligers worden behandeld met malarone.
Andere namen:
|
|
EXPERIMENTEEL: Mefloquine immunisatie
Deze groep krijgt profylaxe met mefloquine en geïnfecteerde muggenbeten.
|
Groep 1 en 2 krijgen drie vaccinaties met met Plasmodium falciparum geïnfecteerde muggenbeten.
Groep 3 krijgt een gelijk aantal niet-geïnfecteerde muggenbeten.
Blootstelling aan de beten van 5 met Plasmodium falciparum geïnfecteerde muggen.
Wanneer dik uitstrijkje positief is, op dag 21 na provocatie, zullen alle vrijwilligers worden behandeld met malarone.
Andere namen:
Mefloquine profylaxe, beginnend met een oplaadregime van gesplitste doses gedurende de eerste drie weken: 125 mg op dag 0, dag 3, dag 7, dag 10, dag 14 en dag 17 en 250 mg eenmaal per week vanaf dag 21 voor een totaal duur van 13 weken.
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Mefloquine-controle
Deze groep krijgt profylaxe met mefloquine en niet-geïnfecteerde muggenbeten.
|
Groep 1 en 2 krijgen drie vaccinaties met met Plasmodium falciparum geïnfecteerde muggenbeten.
Groep 3 krijgt een gelijk aantal niet-geïnfecteerde muggenbeten.
Blootstelling aan de beten van 5 met Plasmodium falciparum geïnfecteerde muggen.
Wanneer dik uitstrijkje positief is, op dag 21 na provocatie, zullen alle vrijwilligers worden behandeld met malarone.
Andere namen:
Mefloquine profylaxe, beginnend met een oplaadregime van gesplitste doses gedurende de eerste drie weken: 125 mg op dag 0, dag 3, dag 7, dag 10, dag 14 en dag 17 en 250 mg eenmaal per week vanaf dag 21 voor een totaal duur van 13 weken.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Duur van prepatente periode na challenge-infectie zoals gemeten door microscopie
Tijdsspanne: 21 dagen na challenge (dag 239 van de studie)
|
21 dagen na challenge (dag 239 van de studie)
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Ontwikkeling van parasitemie zoals gemeten met PCR
Tijdsspanne: 21 dagen na challenge (dag 239 van studie)
|
21 dagen na challenge (dag 239 van studie)
|
|
Frequentie van tekenen of symptomen in studiegroepen
Tijdsspanne: Dag 0 - dag 358 van studie
|
Dag 0 - dag 358 van studie
|
|
Cellulaire immuunresponsen tussen studiegroepen
Tijdsspanne: Dag 0 -dag 358 van studie
|
Dag 0 -dag 358 van studie
|
|
Humorale immuunresponsen tussen studiegroepen
Tijdsspanne: Dag 0 - 358
|
Dag 0 - 358
|
Medewerkers en onderzoekers
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (WERKELIJK)
Studie voltooiing (WERKELIJK)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (SCHATTING)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (SCHATTING)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Infecties
- Vector overgedragen ziekten
- Parasitaire ziekten
- Protozoaire infecties
- Malaria
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Anti-infectieuze middelen
- Antireumatische middelen
- Antimetabolieten
- Antiprotozoaire middelen
- Antiparasitaire middelen
- Antimalariamiddelen
- Amebiciden
- Chloroquine
- Proguanil
- Atovaquon, combinatie van proguanilgeneesmiddelen
- Mefloquine
Andere studie-ID-nummers
- ZonMw2
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .