Veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van oraal geïnhaleerde DNAzyme-oplossing voor verneveling bij gezonde mannelijke proefpersonen
Fase I-studie bij gezonde mannelijke proefpersonen om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van oraal geïnhaleerde enkelvoudige doses van SB010, een menselijke GATA-3-specifieke DNAzyme-oplossing voor verneveling, te onderzoeken.
Astma is een chronische inflammatoire bronchiale aandoening met drie verschillende componenten: hyperreactiviteit van de luchtwegen (overgevoeligheid van de luchtwegen), ontsteking van de luchtwegen en intermitterende luchtwegobstructie. Een van de kenmerken van de ziekte is een ontstekingsreactie van het immuunsysteem veroorzaakt door cytokineproductie. Een aanzienlijk aantal astmapatiënten reageert niet bevredigend op therapie met corticosteroïden en heeft bijgevolg een onvervulde medische behoefte aan nieuwe gerichte therapieën met verbeterde specificiteit, verdraagbaarheid en therapietrouw.
Nieuwe therapeutische strategieën voor de behandeling van chronische ontstekingsziekten door zich te richten op vroege ziekteveroorzakende mechanismen zijn een veelbelovende benadering voor de behandeling van astma. De transcriptiefactor GATA-3 speelt een sleutelrol bij het mediëren van de astmatische immuunrespons en is noodzakelijk en voldoende gebleken voor de productie van cytokines interleukine (IL)-4, IL-5 en IL-13. Het werkzame bestanddeel hgd40 van het onderzoeksgeneesmiddel SB010 behoort tot een nieuwe klasse van antisense-oligonucleotidetherapieën, de 10-23 DNA (desoxyribonucleïnezuur)-zymen (antisense-oligonucleotide). DNAzymen zijn katalytisch actieve nucleïnezuren die complementaire RNA-moleculen (ribonucleïnezuur) splitsen. Door GATA-3 mRNA te splitsen, vermindert hgd40 de specifieke cytokineproductie en vermindert daardoor de belangrijkste kenmerken van allergische luchtwegontsteking.
DNAzymes worden volledig gegenereerd door chemische synthese en kunnen worden geproduceerd onder Good Manufacturing Practice (GMP) gecontroleerde omstandigheden. De DNAzymen zijn geen biologische geneesmiddelen, d.w.z. ze worden niet gegenereerd door gebruik van een levend organisme, inclusief celcultuur of bacteriën. De moleculen zijn zeer goed oplosbaar in water en zullen direct in hun gesynthetiseerde vorm als oplossing worden aangebracht.
De huidige studie zal de veiligheid en verdraagbaarheid evalueren van toenemende enkelvoudige doses geïnhaleerde SB010 bij gezonde mannelijke proefpersonen.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Mannheim, Duitsland, 68167
- CRS Clinical Research Services Mannheim GmbH
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Schriftelijke toestemming voor deelname aan het onderzoek voorafgaand aan het begin van het onderzoek en alle aan het onderzoek gerelateerde procedures.
- Gezonde mannelijke blanke proefpersoon - gezond op basis van een screeningsonderzoek inclusief medische geschiedenis, zonder klinisch relevante pathologieën, lichamelijk onderzoek, vitale functies, ECG-beoordeling, longfunctietesten en klinische laboratoriumresultaten.
- Lichaamsgewicht volgens een body mass index (BMI) tussen 18 en 29 kg/m2 (inclusief); lichaamsgewicht tussen de 60 en 90 kg.
- Niet-rokers of ex-rokers (minstens 5 jaar gestopt met roken voor aanvang van de klinische studie).
- Vermogen om op de juiste manier in te ademen.
Uitsluitingscriteria:
- Geschiedenis of actueel bewijs van klinisch relevante allergieën of eigenaardigheden voor een geneesmiddel of voedsel.
- Geschiedenis van allergische reacties op een actieve of inactieve component van de onderzoeksmedicatie.
- Voorgeschiedenis of huidig bewijs van een klinisch relevante pulmonale, cardiovasculaire, lever-, nier-, gastro-intestinale, hematologische, endocrinologische, metabole, neurologische of psychiatrische ziekte in de afgelopen 2 jaar.
- ECG-afwijkingen van klinisch belang (bijv. QTc volgens Bazett's ³440 ms, PR ³210 ms; of QRS ³120 ms).
- Proefpersonen met een hartslag in rust <50 bpm, systolische bloeddruk <100 mmHg, diastolische bloeddruk <60 mmHg.
- Neiging tot orthostatische ontregeling, flauwvallen of black-outs.
- Geschiedenis of aanwezigheid van een maligniteit behalve basalioom.
- Afwijkingen in klinisch-chemische of hematologische variabelen die door de onderzoeker als medisch relevant worden beschouwd.
- Chronische of acute infecties.
- Positieve resultaten in een van de volgende virologische tests: antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) en antigeen, antilichaam tegen hepatitis B-kern, hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) en antilichaam tegen hepatitis C-virus.
- Positief drugsscherm.
- Geschiedenis van eerdere toediening van geregistreerde of experimentele geneesmiddelen op basis van oligonucleotiden.
- Geschiedenis of aanwezigheid van alcohol- of drugsmisbruik.
- Behandeling met alle bekende enzyminducerende of -remmende middelen (bijv. St. Janskruid (Johanniskraut), barbituraten, fenothiazinen, cimetidine, ketoconazol, enz.) binnen 30 dagen vóór toediening van IMP of tijdens de proef.
- Gebruik van medicatie (inclusief vrij verkrijgbare medicatie, kruidenproducten) behalve toegestane gelijktijdige medicatie binnen 2 weken (voor biologische geneesmiddelen: 6 maanden) vóór toediening van IMP of binnen <10 keer de eliminatiehalfwaardetijd van het betreffende geneesmiddel, of de duur van het farmacodynamische effect, wat langer is.
- Consumptie van enzyminducerende of remmende voeding en dranken (bijv. broccoli, spruitjes, grapefruit, grapefruitsap, sterfruit etc.) binnen 14 dagen voorafgaand aan de IMP-toediening of tijdens de proef.
- Consumptie van elk cafeïne- of theofyllinebevattend product 48 uur vóór toediening van IMP.
- Consumptie van alcohol binnen 48 uur vóór toediening van IMP.
- Vegetarisch dieet of andere voedingsgewoonten, die de acceptatie van gestandaardiseerde maaltijden door de proefpersoon zouden verhinderen.
- Chirurgie van het maagdarmkanaal behalve appendectomie of herniotomie.
- Geplande donatie van geslachtscellen, bloed, organen, beenmerg in de loop van het onderzoek of binnen 6 maanden daarna.
- Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een geneesmiddel of apparaat in onderzoek in de afgelopen 3 maanden. Voor biologische geneesmiddelen is de minimale uitsluitingsperiode ten minste 6 maanden of de duur van het farmacodynamische effect of 10 keer de halfwaardetijd van het betreffende geneesmiddel, ongeacht wat langer is vóór opname in deze studie.
- Bloeddonatie binnen de laatste 30 dagen voor screening.
- Gebrek aan vermogen of bereidheid om geïnformeerde toestemming te geven.
- Verwachte niet-beschikbaarheid voor proefbezoeken/procedures.
- Verwacht gebrek aan bereidheid of onvermogen om adequaat samen te werken.
- Kwetsbare personen (bijvoorbeeld personen die in detentie worden gehouden).
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Verdrievoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: SB010
Het medicijn SB010 wordt toegediend in een met fosfaat gebufferde zoutoplossing, geïnhaleerd via een gecontroleerd ademhalingssysteem gedurende 5 tot 10 minuten.
|
Er zijn zes oplopende dosisgroepen (DG) gepland, met in totaal 48 proefpersonen. DG 1 en 2 zullen bestaan uit n=6 proefpersonen (n=3 die SB010 krijgen, n=3 placebo). Het volgende DG zal bestaan uit n=9 proefpersonen (n=6 die SB010 krijgen, n=3 placebo). Het aantal proefpersonen dat aan de werkzame stof wordt blootgesteld zal op een bepaalde studiedag beperkt zijn. Proefpersonen van een bepaald DG worden in subgroepen verdeeld en op verschillende dagen aan het medicijn blootgesteld. In DG 1 en 2 zal het tijdsinterval tussen de twee toedieningen van de eerste subgroep minstens 2 uur bedragen. In DG 3-6 zal het tijdsinterval tussen twee opeenvolgende toedieningen minimaal 1 uur zijn. Dosisniveau (DL) 1: 0,4 mg hgd40/2 ml; DL 2: 2 mg hgd40/2 ml; DL 3: 5 mg hgd40/2 ml; DL 4: 10 mg hgd40/2 ml; DL 5: 20 mg hgd40/2 ml; DL 6: 40 mg hgd40/2 ml. |
|
Placebo-vergelijker: Placebo
De placebo (fosfaatgebufferde zoutoplossing) wordt toegediend als een oplossing die gedurende 5 tot 10 minuten via een gecontroleerd beademingssysteem wordt ingeademd.
|
Er zijn zes oplopende dosisgroepen (DG) gepland, met in totaal 48 proefpersonen.
DG 1 en 2 zullen bestaan uit n=6 proefpersonen (n=3 die SB010 krijgen, n=3 placebo).
Het volgende DG zal bestaan uit n=9 proefpersonen (n=6 die SB010 krijgen, n=3 placebo).
Het aantal proefpersonen dat aan de werkzame stof wordt blootgesteld zal op een bepaalde studiedag beperkt zijn.
Proefpersonen van een bepaald DG worden in subgroepen verdeeld en op verschillende dagen aan het medicijn blootgesteld.
In DG 1 en 2 zal het tijdsinterval tussen de twee toedieningen van de eerste subgroep minstens 2 uur bedragen.
In DG 3-6 zal het tijdsinterval tussen twee opeenvolgende toedieningen minimaal 1 uur zijn.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Beperkende dosis geïnhaleerde oplopende enkelvoudige dosis SB010.
Tijdsspanne: Onderzoeksperiode 4 dagen, vervolgbezoek 12 ± 2 dagen, einde studiedag 60 ± 4 dagen; maximaal 78 dagen voor een bepaald vak.
|
De veiligheid zal worden gecontroleerd zoals bijwerkingen, vitale functies, klinische chemie, hematologie, urineonderzoek, elektrocardiogram, longfunctietesten, lichaamstemperatuur, algehele verdraagbaarheid.
|
Onderzoeksperiode 4 dagen, vervolgbezoek 12 ± 2 dagen, einde studiedag 60 ± 4 dagen; maximaal 78 dagen voor een bepaald vak.
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal deelnemers met eventuele dosisbeperkende bijwerkingen.
Tijdsspanne: Onderzoeksperiode 4 dagen, vervolgbezoek 12 ± 2 dagen, einde studiedag 60 ± 4 dagen; maximaal 78 dagen voor een bepaald vak.
|
De veiligheid zal worden gecontroleerd zoals bijwerkingen, vitale functies, klinische chemie, hematologie, urineonderzoek, elektrocardiogram, longfunctietesten, lichaamstemperatuur, algehele verdraagbaarheid.
|
Onderzoeksperiode 4 dagen, vervolgbezoek 12 ± 2 dagen, einde studiedag 60 ± 4 dagen; maximaal 78 dagen voor een bepaald vak.
|
|
Maximaal getolereerde dosis.
Tijdsspanne: Onderzoeksperiode 4 dagen, vervolgbezoek 12 ± 2 dagen, einde studiedag 60 ± 4 dagen; maximaal 78 dagen voor een bepaald vak.
|
De veiligheid zal worden gecontroleerd zoals bijwerkingen, vitale functies, klinische chemie, hematologie, urineonderzoek, elektrocardiogram, longfunctietesten, lichaamstemperatuur, algehele verdraagbaarheid.
|
Onderzoeksperiode 4 dagen, vervolgbezoek 12 ± 2 dagen, einde studiedag 60 ± 4 dagen; maximaal 78 dagen voor een bepaald vak.
|
|
Eenmalige dosis plasmaconcentratie van hgd40 in de loop van de tijd na inhalatie van SB010.
Tijdsspanne: Dag 1 tot 4 van de studie.
|
De volgende farmacokinetische parameters zullen gedurende 4 dagen in plasmamonsters worden bepaald: oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijdcurve; Concentratie maximaal; Tijd van maximale concentratie; Schijnbare terminale eliminatiehalfwaardetijd; Oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve tot het laatste bemonsteringstijdstip;
|
Dag 1 tot 4 van de studie.
|
|
Haalbaarheid van de inhalatietechniek.
Tijdsspanne: Dag 1.
|
Studiedeelnemers zullen worden geïnstrueerd over de juiste inhalatietechniek. Het vermogen om in te ademen door de mond en uit te ademen door de neus wordt beoordeeld tijdens de inademingsprocedure. Geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1*) wordt gecontroleerd tijdens de screening en gedurende het hele onderzoek na de enkelvoudige dosis van het onderzoeksgeneesmiddel: Dag 1, 2, 3, 4, 12 ± 2 en 60 ± 4 *FEV1 = de maximale hoeveelheid lucht die krachtig wordt uitgeademd in één seconde |
Dag 1.
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Schatting)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- SB010/01/2011
- 2011-002916-10 (EudraCT-nummer)
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .