Vitamine D en borstkanker: maakt gewicht een verschil?

Vitamine D3 (cholecalciferol, colecalciferol) is een type vitamine D dat door de huid wordt aangemaakt bij blootstelling aan zonlicht; het wordt ook in sommige voedingsmiddelen aangetroffen en kan als voedingssupplement worden ingenomen. Het wordt gebruikt om vitamine D-tekort en aanverwante ziekten, waaronder rachitis, te behandelen en te voorkomen. Vitamine D3 kan een rol spelen bij obesitas en kankerbiologie. In het lichaam wordt vitamine D3 gemetaboliseerd tot de actieve vorm 1,25-dihydroxycholecalciferol (calcitriol, 1,25-(OH)2vitamine D3).

Dit protocol is een gerandomiseerde, gecontroleerde en geblindeerde klinische studie bij obese en niet-obese borstkankerpatiënten bij wie de effecten van vitamine D-suppletie zullen worden geëvalueerd in de neoadjuvante setting. Veranderingen in biomarker-expressieniveaus in bloed zullen worden beoordeeld vanaf de basislijn tot na de behandeling (postoperatief).

Per protocol (zie titel) worden de behandelingsgroepen gedefinieerd als die deelnemers met een body mass index (BMI) ≤ 25 ("niet-zwaarlijvig") en > 25 ("zwaarlijvig"). Binnen elke behandelingsgroep was de dosis vitamine D3 gestratificeerd tussen 400 IE/dag (controle) en 10.000 IE/dag (experimenteel). Alle analyses werden doorgaans uitgevoerd tussen BMI-cohorten, gestratificeerd op vitamine D3-dosis.

Hoofddoel van het protocol: "Bepalen of vitamine D in de voeding de negatieve effecten van obesitas en insulineresistentie kan omkeren, zoals weerspiegeld door veranderingen in de genexpressiepatronen van borstkanker bij zwaarlijvige en niet-zwaarlijvige personen met de diagnose borstkanker."

Secundaire doelstellingen van het protocol: "Bepalen of vitamine D in de voeding de negatieve effecten van obesitas en insulineresistentie kan omkeren, zoals weerspiegeld door serumbiomarkers van insulineresistentie en adipokinesecretie bij zwaarlijvige en niet-zwaarlijvige personen met de diagnose borstkanker."

De volgende markers zullen deel uitmaken van deze studie.

• Insuline-achtige groeifactor-bindend eiwit 3 (IGFBP-3) is een vitamine D-doelwit en het meest voorkomende van 6 verschillende IGFBP's. De insulineachtige groeifactoren 1 en 2 (IGF-1 en IGF-2) binden zich met hoge affiniteit aan IGFBP-3, wat helpt de halfwaardetijd van circulerende IGF's in alle weefsels te verlengen. Door deze bindende werking oefent IGFBP-3 antiproliferatieve effecten uit door het vermogen van IGF's om de IGF-1-receptor te activeren (IGF1R, die celproliferatie stimuleert) te blokkeren. IGFBP-3-niveaus werden beoordeeld op basis van mRNA-niveaus.
• p21 [ook bekend als p21Cip1; p21Waf1, cycline-afhankelijke kinaseremmer 1 (CDKI1) of cycline-afhankelijke kinase (CDK)-interacterende proteïne 1 (CDKIP1)] is de primaire bemiddelaar van p53-afhankelijke stopzetting van de celcyclus als reactie op DNA-schade, en is een proliferatie; apoptose; en invasiebiomarker. p21 is voornamelijk geassocieerd met remming van CDK2, maar is in staat alle cycline/CDK-complexen te remmen. p213-niveaus werden beoordeeld op basis van mRNA-niveaus.
• Matrix metalloproteïnase-11 (MMP-11), ook bekend als Stromelysin-3 (SL-3), is betrokken bij de afbraak van extracellulaire matrix in de ziekteprocessen van metastase en artritis, evenals verschillende normale fysiologische processen, zoals embryonale ontwikkeling, voortplanting en weefselremodellering. MMP-11-niveaus werden beoordeeld op basis van mRNA-niveaus.
• Ki-67 ("Antigen Identified By Monoclonal Antibody Ki-67", Antigen Ki67) is het eiwit dat wordt geproduceerd door het gen MKI67, en is een nucleair eiwit dat wordt geassocieerd met cellulaire proliferatie en ribosomale RNA-transcriptie. Ki-67 is een erkende biomarker voor mitotische snelheid en cellulair, maar is afwezig in rustende (rustige) cellen (stadium G0). Bij borstkanker identificeert Ki67 een subgroep van patiënten met ER-positieve borstkanker die zeer proliferatief is en die meer baat hebben bij adjuvante chemotherapie. MKI67-niveaus werden beoordeeld op basis van mRNA-niveaus.
• ESR1 is het gen dat codeert voor oestrogeenreceptor alfa (ERα), ook bekend als NR3A1 (nucleaire receptorsubfamilie 3, groep A, lid 1), en is een nucleaire receptor die wordt geactiveerd door het geslachtshormoon oestrogeen. ERα speelt in verschillende mate een rol bij de fysiologische ontwikkeling en functie van een verscheidenheid aan orgaansystemen, waaronder het voortplantingsstelsel, het centrale zenuwstelsel, het skelet en het cardiovasculaire systeem. Genetische polymorfismen in ESR1 zijn in verband gebracht met borstkanker. ESR1-niveaus werden beoordeeld op basis van mRNA-niveaus.
• Leptine is een stimulator van de oestrogeensynthese van de stromale cel van vetweefsel en een groeibevorderaar van borstkanker. Serumniveaus van leptine correleren met body mass index (BMI, een maat voor obesitas) en het risico op borstkanker. Leptine-receptoren worden tot expressie gebracht door borstkankercellen en leptine kan de proliferatie van borstkankercellen bevorderen (reguleren). Leptine-niveaus werden gemeten met Western-blot of immunohistochemische (IHC) methodologie.
• Adiponectine remt de groei van borstkanker. Adiponectine-receptoren worden tot expressie gebracht door borstkankercellen en adiponectine kan de proliferatie van borstkankercellen remmen (reguleren) door apoptose in oestrogeenreceptor (ER)+ te stimuleren. Borstkankercellen en door oestrogeen gestimuleerde celgroei te onderdrukken. Adiponectine-niveaus werden gemeten met Western-blot of immunohistochemische (IHC) methodologie.
• Homeostase-beoordelingsmodel - Insulineresistentie (HOMA-IR) is een standaardbepaling van insulineresistentie op basis van nuchtere insuline- en glucosespiegels.
• cRP (C-reactief proteïne) is een ontstekingsmarker die door de lever wordt geproduceerd. Hoge niveaus van CRP in het bloed zijn indicatief voor een breed scala aan aandoeningen, waaronder kanker. cRP-niveaus werden gemeten met Western-blot of immunohistochemische (IHC) methodologie.