De werkzaamheid van Jobelyn (Sorghum Bicolor-extract) bij de behandeling van sikkelcelanemie

Sikkelcelanemie is een erfelijke hemoglobinopathie die wordt veroorzaakt door een missense-puntmutatie (GAG naar GTG) in het betaglobinegen dat resulteerde in de vervanging van een zuur aminozuur (glutaminezuur) door een neutraal en hydrofoob aminozuur (valine) in het codon. 6 van de beta-globineketen. Dit genetische defect heeft een prevalentie van 20% tot 40% in Sub-Sahara Afrika, 7,8% in Afro-Amerikanen en in mindere mate in het Midden-Oosten, de Middellandse Zee en India.

Aangenomen wordt dat de hogere frequentie in Afrika bezuiden de Sahara te wijten is aan het selectieve voordeel dat het gen verleent aan de eigenschappen (heterozygotentoestand) in de malariazone. Nigeria is het dichtstbevolkte land in deze regio met ongeveer 24% frequentie van het mutante gen. De prevalentie van sikkelcelanemie in Nigeria is ongeveer 20 per 1000 levensgeboorten. Dit impliceert dat Nigeria mogelijk de hoogste ziektelast ter wereld heeft.

De ernst van sikkelcelziekte varieert. De ziekte is ernstiger bij patiënten met hemoglobine SS of hemoglobine S beta-thalassemie dan bij patiënten met hemoglobine S beta+-thalassemie of hemoglobine SC-ziekte. Het Arabisch-Indiase haplotype veroorzaakt een minder ernstige ziekte dan het Afrikaanse haplotype. Evenzo wordt de co-erfelijkheid van een of twee deleties van de alfaglobineketen of een hoog foetaal hemoglobinegehalte bij erfelijke persistentie van foetaal hemoglobine in verband gebracht met milde ziekte. De ernst is daarom hoger in de Sub-Sahara Afrikaanse subregio. De ernst van de ziekte varieert echter om onverklaarbare redenen sterk bij patiënten met hemoglobine-SS in deze regio.

De bèta-S-globineketen bindt zich op de valineplaats met complementaire hydrofobe effecten op andere bètaglobineketens. Dit veroorzaakt de vorming van polymeren van hemoglobine. De polymerisatiesnelheid neemt toe met een toename van intracellulair deoxyhemoglobine. Factoren die de polymerisatie bevorderen zijn uitdroging, acidose, verhoging van het niveau van 2,3-difosfoglyceraat, wat kan optreden bij infecties. Aan de andere kant vermindert de associatie van hemoglobine 5 met ander hemoglobine met een hogere zuurstofaffiniteit, zoals hemoglobine F of hemoglobine A, de polymerisatiesnelheid.

Het hemoglobinepolymeer vormt een stevige gel die het celmembraan beschadigt. Het beschadigde membraan veroorzaakt beweging van kalium en water uit de cel, wat leidt tot uitdroging en meer polymeervorming. Deze schade zorgt er ook voor dat de negatief geladen fosfatidylserine naar het membraanoppervlak beweegt en dat de rode bloedcel vervormd, stijver en hechter wordt aan het vasculaire endotheel. Het resultaat hiervan is gemakkelijke fragmentatie van het membraan en extravasculaire hemolyse, complement-gemedieerde lysis van de cel en intravasculaire hemolyse, verkorte overleving van rode bloedcellen tot 4 tot 25 dagen, insluiting van rigide onomkeerbare sikkelcellen in de post-capillaire venulen die wordt bevorderd door leukocytose, activering van bloedplaatjes en inflammatoire cytokines.

Door het vrijkomen van intravasculair hemoglobine wordt salpeterzuur opgehoopt, wat een vaatverwijdend effect heeft. Dit verergert de toch al gebrekkige weefselperfusie. Er ontstaat een vicieuze cirkel die uiteindelijk leidt tot weefselhypoxie, vastlegging van bloed in organen met sinussen (milt, lever, longen en de penis). Er is ook een chronische hemolytische anemie met onvoldoende toename van de productie van erytropoëtine vanwege het feit dat de bèta-S-globineketen een lagere affiniteit heeft voor zuurstof en daarom gemakkelijk zuurstof afgeeft aan het weefsel. Om erytropoëse verder te verminderen, is de toename van inflammatoire cytokines die hemopoëse remmen, dwz interleukine 1 en tumornecrosefactor. Aan de andere kant heeft een toename van de rode bloedcelmassa de neiging vasculaire occlusie en ischemische crises te vergroten. De ideale stabiele hematocriet voor sikkelcelziekte ligt dus tussen de 24% en 28%. Bij dit hematocrietbereik wordt weefselhypoxie geminimaliseerd en zijn pijnlijke crises gemakkelijker onder controle te krijgen.

Factoren die crises veroorzaken zijn uitdroging, infectie, extreme hitte of kou en fysieke of emotionele stress. Deze factoren komen veel voor in onze omgeving. Vroege opsporing en preventieve maatregelen zijn erg belangrijk bij de behandeling van sikkelcelziekte. Om de productie van rode bloedcellen te stimuleren, krijgen patiënten regelmatig foliumzuur aangeboden. Om malaria te voorkomen, wordt profylactisch paludrine gegeven en wordt de infectie behandeld met een geschikt antibioticum. Van de medicijnen tegen sikkelvorming is aangetoond dat hydroxyurea, een remmer van ribonucleotide-reductase, het aantal pijnlijke crises vermindert, waarschijnlijk door de adhesie aan het endotheel te verminderen, het aandeel foetaal hemoglobine in de cel te verhogen en het aantal witte bloedcellen en bloedplaatjes te verminderen. . Andere geneesmiddelen die worden getest zijn butyraatverbindingen en analogen van azacytidine.

Andere modaliteiten zijn bloedtransfusie, wisselbloedtransfusie, stamceltransplantatie en de mogelijkheid van gentherapie is reëel. Deze modaliteiten zijn niet zonder bijwerkingen en hoge kosten. Een nieuw medicijn dat aan de routinemedicijnen wordt toegevoegd, kan weefsel verminderen. Hypoxie, mate van sikkelvorming en hemolyse als de hematocriet binnen het steady-state-bereik ligt, is het aantal witte bloedcellen verminderd en zijn inflammatoire cytokines verminderd.

Beschikbare rapporten suggereren dat sikkelcelerytrocyten gevoelig zijn voor endogene door vrije radicalen gemedieerde oxidatieve schade, zoals aangegeven door een duidelijke toename van lipideperoxidatie en superoxidedismutaseniveau bij hemoglobine-SS-patiënt. Er blijven echter discrepanties in de status van anti-oxidant enzymen en vitaminen bij de patiënten.

Sorghum bicolor, een graan dat al lang in Afrika wordt gebruikt vanwege zijn hoge voedingswaarde, vertoont ook sterke antioxiderende eigenschappen en ontstekingsremmende effecten. De traditionele bereiding van Sorghum bicolor heeft een zuurstofradicalenabsorptiecapaciteit (ORAC) VAN 3.123 micromol TE/g. Dit is veel hoger dan bij andere botanische preparaten. Als aanvulling op de antioxiderende eigenschappen vertoont sorghum bicolor ook ontstekingsremmende effecten en aangetoonde selectieve COX-2-remming, waardoor ontsteking effectief wordt verminderd zonder resterende bijwerkingen.

Van sorghum tweekleurig extract is aangetoond dat het het hematocriet- en hemoglobinegehalte verhoogt en het aantal witte bloedcellen verlaagt bij door trypanosoom brucei brucei geïnduceerde bloedarmoede bij experimentele konijnen. Deze effecten waren overtuigend binnen 49 dagen na experimenten. Dieren die werden opgeofferd na toediening van de dodelijke dosis Jobelyn bleken congestie van de lever, nieren en longen te hebben. Dit kan het gevolg zijn van een direct effect op deze organen of een teken van cardiotoxiciteit. Er is echter een breed therapeutisch bereik.

Jobelyn is de merknaam voor het product dat bedoeld is om sikkelcelziekte te behandelen en wordt momenteel op de markt gebracht als voedingssupplement. Jobelyn wordt op de markt gebracht in capsules van 250 mg Sorghum bicolor-bladextract. Het product wordt op grote schaal op de markt gebracht in veel landen, waaronder Nigeria. Veel van onze sikkelcelpatiënten gebruiken het al geruime tijd regelmatig zonder enige melding van bijwerkingen.

Het sorghum bicolor-extract zal naar verwachting de hematocriet van sikkelcelanemie binnen korte tijd verhogen, leukocytose tijdens sikkelvorming verminderen en daardoor vasculaire occlusie verminderen en weefselperfusie verbeteren. Het selectieve effect op COX 2 en de matiging van inflammatoire cytokines zullen naar verwachting pijnlijke crises en remming van hemopoëse verminderen.