Verandering van hyperreactiviteit van de luchtwegen voor mannitol en methacholine bij patiënten met astma

Alle patiënten worden geworven op de polikliniek Allergologie en Klinische Immunologie van het Universitair Ziekenhuis van Bern, Zwitserland. Patiënten ouder dan 18 jaar en jonger dan 65 jaar met klinisch goed onder controle gehouden astma onder een vaste combinatie van budesonide/formoterol (of equivalent) worden opgenomen na ondertekening van een toestemmingsformulier. Klinisch goed onder controle gehouden astma wordt gedefinieerd als de afwezigheid van symptomen en exacerbaties gedurende de 8 weken voorafgaand aan opname. Bovendien is gedocumenteerde hyperreactiviteit van de luchtwegen voor mannitol en methacholine, evenals de huidige niet-rokerstatus vereist voor opname. Rokers, vrouwen die zwanger willen worden of zwanger zijn, en patiënten met een significante ziekte die de haalbaarheid of de resultaten van de provocatietesten kan verstoren, zoals acuut astma of ernstige hart- en vaatziekten, worden niet opgenomen.

Bij baseline ondergaan alle patiënten een mannitol-provocatietest en wordt de fractie uitgeademd stikstofmonoxide (FeNO) gemeten. Indien positief, en ten minste twee dagen later, wordt een methacholine-provocatietest en herhaalde meting van FeNO uitgevoerd. Voor standaardisatie krijgen patiënten de gestandaardiseerde ICS + LABA-therapie voorgeschreven in een vaste combinatie met budesonide/formoterol (200 / 6 µg bid). Na een inloopperiode van twee weken met deze therapie wordt 10 mg montelukast toegevoegd voor een behandelingsduur van 4 weken (tussentijds bezoek). Alle geïncludeerde patiënten zullen aanwezig zijn bij het laatste bezoek waarbij provocatietesten werden herhaald.

FEV1 wordt beoordeeld met behulp van een MasterScreen Pneumo-spirometer (Jaeger GmbH, Würzburg, Duitsland) met filter en volgens de ATS-aanbevelingen. De beste van drie waarden FEV1 herhaalbaar tot binnen 100 ml wordt geregistreerd en het percentage voorspelde waarden wordt berekend. Provocatietests met mannitol zullen worden uitgevoerd volgens het protocol beschreven door Anderson et al. Mannitol zal worden toegediend als een droog poeder in capsulevorm, geïnhaleerd via een RS01-apparaat (Pharmaxis Ltd. French's Forrest, NSW, Australië [Trimedal AG, Brüttisellen, Zwitserland]). Bij baseline wordt een lege capsule als controle gebruikt. De test wordt gestart met 5 mg en verhoogd met een verdubbeling van de doses tot 160 mg. Als er geen respons is bij de dosis van 160 mg, wordt deze dosis herhaald tot een maximale cumulatieve dosis van 635 mg. FEV1 wordt 60 seconden na toediening van elke dosis gemeten. De provocatie wordt gestopt als de FEV1 met 15% of meer is gedaald, of als de maximale dosis wordt toegediend. De dosis die een daling van 15% in FEV1 (PD15 FEV1) veroorzaakt, zal worden afgelezen door interpolatie op de geplotte dosis-responscurve. Methacholinetesten zullen worden uitgevoerd volgens het protocol van de SAPALDIA-studie, dat identiek is aan het protocol van de European Community Respiratory Health Survey (ECRHS) "methode 2 kort protocol". De provocatietest begint met inhalatie van zoutoplossing als verdunningsmiddel en de maximale FEV1 na verdunning wordt twee minuten later geregistreerd als de controlewaarde. Alle oplossingen van methacholine zullen worden bereid door de apotheek van het Universitair Ziekenhuis Bern. Methacholine wordt toegediend met behulp van een Mefar MB3-dosismeter (Mefar, Bovezzo, Italië) die is ingesteld om de aerosol gedurende een periode van één seconde af te geven. FEV1 wordt 2 minuten later geregistreerd en als de FEV1 niet met 20% daalt ten opzichte van de uitgangswaarde, wordt de volgende dosis gegeven. Methacholine wordt geïnhaleerd met verviervoudigde doses totdat een daling van de FEV1 met meer dan 20% ten opzichte van de controlewaarde wordt waargenomen of de maximale cumulatieve dosis van 2,0 mg wordt bereikt. De dosis die een daling van 20% in FEV1 (PD20 FEV1) veroorzaakt, zal worden afgelezen door interpolatie op de geplotte dosis-responscurve.

Uitgeademd stikstofmonoxide zal gedurende het hele onderzoek met dezelfde apparatuur worden gemeten volgens de ATS-richtlijnen met behulp van een NIOX®-stikstofoxideanalysator met berekende biofeedback-software van Aerocrine AB, Solna, Zweden.

Astma-gerelateerde kwaliteit van leven zal worden beoordeeld door de zelf-ingevulde Juniper-vragenlijst toe te passen bij het basisbezoek, het tussentijdse en het laatste bezoek. Deze gevalideerde vragenlijst omvat 32 items geclusterd in vier domeinen: astmasymptomen, beperkingen in dagelijkse fysieke activiteiten, emotionele functie en blootstelling aan prikkels uit de omgeving. Elk item wordt door de patiënt beoordeeld op een numerieke schaal van 1 (extreme beperkingen) tot 7 (helemaal geen beperking).

Bloedmonsters zullen worden afgenomen bij het basislijn- en laatste bezoek voorafgaand aan eventuele challenge-testen, voor het bepalen van bloedeosinofielen en eosinofielen kationisch eiwitserumniveaus (ECP, Pharmacia diagnostics, Uppsala, Zweden, nu Fisher Scientific).

Vooraf gedefinieerde parameters die van belang zijn, zijn de veranderingen in PD15 FEV1 in mannitol-test, PD20 FEV1 in methacholine-test, de RDR voor mannitol en methacholine, de astmagerelateerde kwaliteit van leven, FeNO, eosinofielen in het bloed en eosinofielen kationische eiwitconcentraties tussen baseline en de uiteindelijke bezoek.

Beschrijvende statistische analysemethoden zullen worden gebruikt. Aangezien alle parameters normaal verdeeld zijn, worden gemiddelden, standaarddeviaties en bijbehorende 95%-betrouwbaarheidsintervallen berekend met de StatsDirect-softwareversie 2.7.7, Altrincham, Cheshire, VK. Voor PD15-FEV1, PD20-FEV1, RDR en FeNO wordt de base 10 antilog berekend zoals eerder voorgesteld.

De studie is goedgekeurd door de Ethische Commissie van het Universitair Ziekenhuis van Bern (KEK-BE 240/06), Zwitserland.