Cambio de la hiperreactividad de las vías respiratorias al manitol y la metacolina en pacientes con asma

Todos los pacientes son reclutados en la consulta externa de Alergología e Inmunología Clínica del Hospital Universitario de Berna, Suiza. Se incluyen pacientes mayores de 18 años y menores de 65 años con asma clínicamente bien controlada bajo una combinación fija de budesonida/formoterol (o equivalente) después de haber firmado un consentimiento informado. El asma clínicamente bien controlada se define como la ausencia de síntomas y exacerbaciones durante las 8 semanas previas a la inclusión. Además, para la inclusión se requiere una hiperreactividad documentada de las vías respiratorias al manitol y la metacolina, así como el estado actual de no fumador. No se incluirán fumadores, mujeres que planeen quedarse embarazadas o embarazadas y pacientes con alguna enfermedad importante que pueda interferir con la viabilidad o los resultados de las pruebas de provocación, como asma aguda o enfermedad cardiovascular grave.

Al inicio del estudio, todos los pacientes se someterán a una prueba de provocación con manitol y se medirá la fracción de óxido nítrico exhalado (FeNO). Si es positivo, y al menos dos días después, se realizará una prueba de provocación con metacolina y medición repetida de FeNO. Para la estandarización, a los pacientes se les prescribirá una terapia estandarizada de ICS + LABA en una combinación fija con budesonida/formoterol (200/6 µg dos veces al día). Después de un período inicial de dos semanas con esta terapia, se agregarán 10 mg de montelukast durante un tratamiento de 4 semanas (visita intermedia). Todos los pacientes incluidos asistirán a la visita final en la que se repitieron las pruebas de provocación.

El FEV1 se evaluará utilizando un espirómetro MasterScreen Pneumo (Jaeger GmbH, Würzburg, Alemania) con filtro y de acuerdo con las recomendaciones de la ATS. Se registrará el mejor de los tres valores FEV1 repetibles dentro de 100 ml y se calculará el porcentaje de los valores predichos. Las pruebas de provocación con manitol se realizarán utilizando el protocolo descrito por Anderson et al. El manitol se administrará como un polvo seco en forma de cápsula, inhalado desde un dispositivo RS01 (Pharmaxis Ltd. French's Forrest, NSW, Australia [Trimedal AG, Brüttisellen, Suiza]). Se utilizará una cápsula vacía como control al inicio del estudio. La prueba se iniciará con 5 mg y se incrementará duplicando las dosis hasta 160 mg. En caso de no respuesta a la dosis de 160 mg, se repetirá esta dosis hasta una dosis máxima acumulada de 635 mg. El FEV1 se medirá 60 segundos después de la administración de cada dosis. El desafío se detendrá si el FEV1 cae un 15 % o más, o cuando se administre la dosis máxima. La dosis que causa una caída del 15 % en el FEV1 (PD15 FEV1) se leerá mediante interpolación en la curva de dosis-respuesta trazada. Las pruebas de metacolina se realizarán de acuerdo con el protocolo del estudio SAPALDIA, que es idéntico al protocolo de la Encuesta de Salud Respiratoria de la Comunidad Europea (ECRHS) "método 2 de protocolo corto". La prueba de provocación comenzará con la inhalación de diluyente salino, y dos minutos después se registrará el VEF1 máximo posdiluyente como valor de control. Todas las soluciones de metacolina serán preparadas por la Farmacia del Hospital Universitario de Berna. La metacolina se administrará utilizando un dosímetro Mefar MB3 (Mefar, Bovezzo, Italia) configurado para administrar el aerosol durante un período de un segundo. El FEV1 se registrará 2 minutos más tarde y, en ausencia de una caída del 20 % en el FEV1 desde el inicio, se administrará la siguiente dosis. La metacolina se inhalará con dosis cuadruplicadas hasta que se observe una caída en el FEV1 superior al 20% del valor de control o se alcance la dosis acumulada máxima de 2,0 mg. La dosis que causa una caída del 20 % en el FEV1 (PD20 FEV1) se leerá mediante interpolación en la curva de dosis-respuesta trazada.

El óxido nítrico exhalado se medirá con el mismo equipo durante todo el estudio de acuerdo con las pautas de la ATS utilizando un analizador de óxido nítrico NIOX® con software de biorretroalimentación computarizado de Aerocrine AB, Solna, Suecia.

La calidad de vida relacionada con el asma se evaluará mediante la aplicación del cuestionario Juniper autoadministrado en la visita inicial, intermedia y final. Este cuestionario validado abarca 32 ítems agrupados en cuatro dominios: síntomas de asma, limitaciones en las actividades físicas diarias, función emocional y exposición a estímulos ambientales. El paciente califica cada elemento en una escala numérica que va de 1 (limitaciones extremas) a 7 (ninguna limitación).

Se extraerán muestras de sangre en la visita inicial y final antes de cualquier prueba de desafío, para la determinación de los niveles séricos de eosinófilos en sangre y proteína catiónica de eosinófilos (ECP, Pharmacia diagnostics, Uppsala, Suecia, ahora Fisher Scientific).

Los parámetros predefinidos de interés son los cambios en PD15 FEV1 en la prueba de manitol, PD20 FEV1 en la prueba de metacolina, el RDR para manitol y metacolina, la calidad de vida relacionada con el asma, FeNO, eosinófilos en sangre y concentraciones de proteína catiónica de eosinófilos entre el inicio y el final. visita.

Se utilizarán métodos de análisis estadísticos descriptivos. Como todos los parámetros se distribuirán normalmente, las medias, las desviaciones estándar y los intervalos de confianza del 95 % correspondientes se calcularán con el software StatsDirect versión 2.7.7. Altrincham, Cheshire, Reino Unido. Para PD15-FEV1, PD20-FEV1, RDR y FeNO, el antilogaritmo de base 10 se calculará como se sugirió anteriormente.

El estudio está aprobado por el Comité de Ética del Hospital Universitario de Berna (KEK-BE 240/06), Suiza.