Baclofen voor de behandeling van angst en alcoholisme

Doelstelling:

De selectieve GABAB-receptoragonist baclofen is geïdentificeerd als een mogelijk medicijn dat het verlangen naar en de inname van alcohol bij alcoholafhankelijke personen kan verminderen. In overeenstemming met verschillende preklinische onderzoeken hebben de meeste klinische onderzoeken de effecten van baclofen aangetoond bij het verminderen van hunkering naar en inname van alcohol en het bevorderen van alcoholonthouding. Een onderzoek met alcoholisten met een lage ernst van afhankelijkheid vond echter een robuust behandeleffect, maar geen verschillen tussen baclofen en placebo. De inconsistentie van de effecten van baclofen op het alcoholgebruik in eerdere behandelingsonderzoeken suggereert dat verschillende AD-individuen verschillend kunnen reageren op baclofen. Van baclofen is aangetoond dat het consequent de angst vermindert bij alcoholische patiënten, en analyses van positieve vs. nulbevindingen met baclofen suggereren dat alcoholische patiënten met hogere niveaus van angst bij aanvang een subpopulatie kunnen vormen die bijzonder gevoelig is voor behandeling met baclofen. Daarom zal deze studie voor het eerst systematisch de specifieke rol van baclofen op alcoholgerelateerde uitkomsten testen bij alcoholische personen met hoge angstniveaus. Bovendien zijn de biologische gedragsmechanismen waardoor baclofen het drinken vermindert, niet goed gekarakteriseerd. Een pilootstudie in een menselijk laboratorium, uitgevoerd aan de Brown University met niet-behandeling zoekende alcoholafhankelijke personen, suggereert dat baclofen de alcoholconsumptie vermindert, zowel in de natuurlijke omgeving als in een goed gecontroleerde laboratoriumomgeving (met behulp van een zelftoediening van alcohol [ASA]-paradigma ) en dat dit zou kunnen worden gemedieerd door het vermogen van baclofen om aan alcohol gerelateerde bifasische effecten te veranderen. Een verkennende analyse bracht ook aan het licht dat specifieke genetische polymorfismen de effecten van baclofen zouden kunnen matigen, d.w.z. DRD4- en 5HTTLPR-polymorfismen, hoewel de steekproef van die pilootstudie erg klein was om definitieve conclusies te kunnen trekken. Het huidige project stelt voor om baclofen te onderzoeken met behulp van een opzet die vergelijkbaar is met die gebruikt in de vorige pilootstudie (dus een reeds gevalideerd paradigma). de biologische gedragsmechanismen van baclofen in een dergelijke populatie waarvoor baclofen hypothetisch een zeer robuust effect kan vertonen.

Studiepopulatie:

Niet-behandeling zoekende alcoholafhankelijke mannen en vrouwen met hoge angstniveaus.

Ontwerp:

Het experimentele ontwerp is een gerandomiseerd dubbelblind gecontroleerd onderzoek tussen proefpersonen. De medicatievoorwaarden baclofen tid. of placebo vertegenwoordigen de tussen proefpersonen factor. Elke deelnemer wordt willekeurig toegewezen aan een van de twee medicatiecondities en krijgt acht dagen medicatie, gevolgd door een alcohollaboratoriumsessie op dag 8. De alcohollaboratoriumsessie wordt gehouden in een barachtige ruimte in de NIAAA-polikliniek van het NIH CRC. Het onderzoek zal worden uitgevoerd in opeenvolgende fasen die aaneengesloten lijken voor vrijwilligers: (1) een screeningperiode van een week; (2) een periode van 8 dagen (+ 1-5 dagen indien nodig om sommige deelnemers flexibiliteit te geven bij het plannen van de laboratoriumsessie) waarin deelnemers de onderzoeksmedicatie zullen innemen; (3) een alcohollaboratoriumsessie, inclusief een cue-reactiviteitstest (CR) en een procedure voor zelftoediening van alcohol (ASA) op dag 8 (laatste dag bij de doeldosis); (4) een periode van 3 dagen waarin deelnemers een dosisverlaging van de onderzoeksmedicatie ondergaan; (5) een follow-up van 1 week (inclusief de afbouwfase).

Uitkomstmaten:

Alcoholgebruik tijdens de ASA wordt gemeten als de primaire uitkomstmaat. Secundaire doelstellingen omvatten de effecten van baclofen op door alcohol geïnduceerde reacties (drang om te drinken, aandacht voor signalen, bloeddruk, hartslag, speeksel), op de subjectieve effecten van alcohol en op angstniveaus. We zullen ook de rol onderzoeken van mogelijke moderatoren van de effecten van baclofen, namelijk familiegeschiedenis van alcoholisme, vroeg vs. later begin van alcoholisme, angstniveaus vóór de behandeling en genetische moderatoren (DRD4, 5-HTTPRL). Deze studie biedt de deelnemers geen direct voordeel, maar zal waarschijnlijk generaliseerbare kennis opleveren over de mogelijke rol van baclofen bij de behandeling van alcoholische personen met hoge angstniveaus. Dit zal de identificatie van een nieuwe farmacotherapie aanzienlijk vergemakkelijken, waardoor de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor alcoholisme wordt vergemakkelijkt.