Baclofen zur Behandlung von Angst und Alkoholismus

Zielsetzung:

Der selektive GABAB-Rezeptor-Agonist Baclofen wurde als mögliches Medikament identifiziert, das in der Lage ist, das Verlangen und den Konsum von Alkohol bei alkoholabhängigen Personen zu reduzieren. In Übereinstimmung mit mehreren vorklinischen Studien haben die meisten klinischen Studien die Wirkung von Baclofen bei der Verringerung des Verlangens nach und dem Konsum von Alkohol und der Förderung der Alkoholabstinenz gezeigt. Eine Studie mit Alkoholikern mit geringer Abhängigkeit fand jedoch einen robusten Behandlungseffekt, aber keine Unterschiede zwischen Baclofen und Placebo. Die Widersprüchlichkeit der Auswirkungen von Baclofen auf den Alkoholkonsum bei früheren Behandlungsstudien deutet darauf hin, dass verschiedene AD-Personen unterschiedlich auf Baclofen ansprechen. Es wurde gezeigt, dass Baclofen die Angst bei alkoholkranken Patienten konsequent reduziert, und Analysen positiver vs. null Befunde mit Baclofen deuten darauf hin, dass alkoholkranke Patienten mit einem höheren Angstniveau zu Studienbeginn eine Subpopulation darstellen könnten, die besonders auf die Behandlung mit Baclofen anspricht. Daher wird diese Studie zum ersten Mal systematisch die spezifische Rolle von Baclofen auf alkoholbedingte Folgen bei Alkoholikern mit hohem Angstniveau testen. Darüber hinaus sind die biologischen Verhaltensmechanismen, durch die Baclofen das Trinken reduziert, nicht gut charakterisiert. Eine Pilotstudie im Humanlabor, die an der Brown University mit nicht behandlungssuchenden alkoholabhängigen Personen durchgeführt wurde, legt nahe, dass Baclofen den Alkoholkonsum sowohl in der natürlichen Umgebung als auch in einer gut kontrollierten Laborumgebung (unter Verwendung eines Paradigmas der Alkoholselbstverabreichung [ASA]) reduziert ) und dass dies durch die Fähigkeit von Baclofen vermittelt werden könnte, alkoholbedingte zweiphasige Wirkungen zu verändern. Eine explorative Analyse ergab auch, dass spezifische genetische Polymorphismen die Wirkung von Baclofen abschwächen könnten, d. h. DRD4- und 5HTTLPR-Polymorphismen, obwohl die Stichprobe dieser Pilotstudie sehr klein war, um endgültige Schlussfolgerungen ziehen zu können. Das vorliegende Projekt schlägt vor, Baclofen unter Verwendung eines ähnlichen Designs wie in der vorherigen Pilotstudie zu untersuchen (also ein bereits validiertes Paradigma), und stellt somit nicht nur die erste Studie dar, in der Baclofen bei alkoholkranken Personen mit hohem Angstniveau getestet wird, sondern auch die erste Studie, die dies untersucht die biologischen Verhaltensmechanismen von Baclofen in einer solchen Population, für die Baclofen hypothetisch eine sehr robuste Wirkung zeigen könnte.

Studienpopulation:

Nicht behandlungssuchende alkoholabhängige Männer und Frauen mit hohem Angstniveau.

Design:

Das experimentelle Design ist eine randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Zwischensubjektstudie. Die Medikationsbedingungen Baclofen t.i.d. oder Placebo stellen den Zwischensubjektfaktor dar. Jeder Teilnehmer wird nach dem Zufallsprinzip einer der beiden Medikationsbedingungen zugewiesen und erhält acht Tage lang die Medikation, gefolgt von einer Alkohollaborsitzung am 8. Tag. Die Alkohollaborsitzung wird in einem barähnlichen Raum in der NIAAA-Ambulanz des NIH CRC durchgeführt. Die Studie wird in aufeinanderfolgenden Phasen durchgeführt, die den Freiwilligen als zusammenhängend erscheinen: (1) eine einwöchige Screening-Periode; (2) einen Zeitraum von 8 Tagen (+ 1–5 Tage, falls erforderlich, um einigen Teilnehmern Flexibilität bei der Planung der Laborsitzung zu ermöglichen), während dessen die Teilnehmer die Studienmedikation einnehmen; (3) eine Alkohol-Laborsitzung, einschließlich eines Cue-Reaktivitätstests (CR) und eines Verfahrens zur Selbstverabreichung von Alkohol (ASA) an Tag 8 (letzter Tag mit der Zieldosis); (4) ein 3-tägiger Zeitraum, in dem die Teilnehmer einer Dosisreduktion der Studienmedikation unterzogen werden; (5) ein 1-wöchiges Follow-up (einschließlich der Tapering-Phase).

Zielparameter:

Der Alkoholkonsum während der ASA wird als primäres Ergebnis gemessen. Zu den sekundären Zielen gehören die Auswirkungen von Baclofen auf durch Alkohol ausgelöste Reaktionen (Drang zu trinken, Beachtung von Hinweisen, Blutdruck, Herzfrequenz, Speichel), auf die subjektiven Wirkungen von Alkohol und auf das Angstniveau. Wir werden auch die Rolle möglicher Moderatoren der Wirkung von Baclofen untersuchen, nämlich Alkoholismus in der Familienanamnese, frühes vs. späteres Einsetzen von Alkoholismus, Angstzustände vor der Behandlung und genetische Moderatoren (DRD4, 5-HTTPRL). Diese Studie bietet den Teilnehmern keinen direkten Nutzen, wird aber wahrscheinlich verallgemeinerbare Erkenntnisse über die mögliche Rolle von Baclofen bei der Behandlung von Alkoholikern mit hohem Angstniveau liefern. Dies wird die Identifizierung einer neuartigen Pharmakotherapie deutlich erleichtern und somit die Entwicklung neuartiger Alkoholismusbehandlungen erleichtern.