Baclofen til behandling af angst og alkoholisme

Objektiv:

Den selektive GABAB-receptoragonist baclofen er blevet identificeret som en mulig medicin, der kan reducere alkoholtrang og indtag hos alkoholafhængige personer. I overensstemmelse med adskillige prækliniske undersøgelser har de fleste af de kliniske undersøgelser påvist baclofens virkninger med hensyn til at reducere alkoholtrang og -indtag og fremme alkoholabstinens. Et forsøg med alkoholikere med lav sværhedsgrad af afhængighed fandt dog en robust behandlingseffekt, men ingen forskelle mellem baclofen og placebo. Inkonsistensen af ​​baclofens virkninger på alkoholdrikning blandt tidligere behandlingsforsøg tyder på, at forskellige AD-individer kan reagere forskelligt på baclofen. Baclofen har vist sig konsekvent at reducere angst hos alkoholiske patienter, og analyser af positive vs. nul-fund med baclofen tyder på, at alkoholiske patienter med højere niveauer af angst ved baseline kan repræsentere en underpopulation, der er særligt lydhør over for baclofenbehandling. Derfor vil denne undersøgelse for første gang systematisk teste baclofens specifikke rolle på alkoholrelaterede udfald hos alkoholiserede personer med høje angstniveauer. Desuden er de bioadfærdsmæssige mekanismer, hvorved baclofen reducerer drikkeri, ikke godt karakteriseret. En human laboratoriepilotundersøgelse udført på Brown University med ikke-behandlingssøgende alkoholafhængige individer tyder på, at baclofen reducerer alkoholforbruget både i det naturalistiske miljø såvel som i et velkontrolleret laboratoriemiljø (ved hjælp af et alkohol-selvadministration [ASA]-paradigme ), og at dette kunne medieres af baclofens evne til at ændre alkoholrelaterede bifasiske effekter. En eksplorativ analyse afslørede også, at specifikke genetiske polymorfier kunne moderere baclofens virkninger, dvs. DRD4- og 5HTTLPR-polymorfismer, selv om stikprøven af ​​den pilotundersøgelse var meget lille for at give mulighed for at udarbejde endelige konklusioner. Nærværende projekt foreslår at undersøge baclofen ved hjælp af et design svarende til det, der blev brugt i det tidligere pilotstudie (altså et allerede valideret paradigme), og repræsenterer således ikke kun den første undersøgelse, der tester baclofen hos alkoholiske personer med høje angstniveauer, men også den første undersøgelse, der undersøger baclofens bioadfærdsmekanismer i en sådan population, hvor baclofen hypotetisk kan vise en meget robust effekt.

Undersøgelsespopulation:

Ikke-behandlingssøgende alkoholafhængige mænd og kvinder med høje angstniveauer.

Design:

Det eksperimentelle design er en randomiseret dobbelt-blind kontrolleret undersøgelse mellem emner. Medicintilstanden baclofen t.i.d. eller placebo repræsenterer faktoren mellem individer. Hver deltager vil blive tilfældigt tildelt en af ​​de to medicintilstande og vil modtage otte dages medicin, efterfulgt af en alkohollaboratoriesession på dag 8. Alkohollaboratoriesessionen vil blive gennemført i et bar-lignende lokale i NIAAA ambulatoriet i NIH CRC. Undersøgelsen vil blive udført i på hinanden følgende faser, som vil virke sammenhængende for frivillige: (1) en en-uges screeningsperiode; (2) en 8-dages periode (+ 1-5 dage, hvis det er nødvendigt for at give nogle deltagere fleksibilitet i planlægningen af ​​laboratoriesessionen), hvor deltagerne vil tage undersøgelsesmedicinen; (3) en alkohollaboratoriesession, inklusive en cue reactivity (CR) test og en alkohol selvadministration (ASA) procedure på dag 8 (sidste dag ved måldosis); (4) en 3-dages periode, hvor deltagerne vil gennemgå en dosisreduktion af undersøgelsesmedicinen; (5) en 1-uges opfølgning (inklusive nedtrapningsfasen).

Resultatmål:

Alkoholdrikning under ASA vil blive målt som det primære resultat. Sekundære mål inkluderer baclofens virkninger på alkohol-cue-inducerede reaktioner (trang til at drikke, opmærksomhed på signaler, blodtryk, hjertefrekvens, spyt), på de subjektive virkninger af alkohol og på angstniveauer. Vi vil også undersøge rollen som mulige moderatorer af baclofens effekter, nemlig familiehistorie med alkoholisme, tidlig versus senere indtræden af ​​alkoholisme, angstniveauer før behandling og genetiske moderatorer (DRD4, 5-HTTPRL). Denne undersøgelse giver ikke direkte fordele for deltagerne, men vil sandsynligvis give generaliserbar viden om baclofens mulige rolle i behandlingen af ​​alkoholiserede personer med høje angstniveauer. Dette vil markant lette identifikationen af ​​en ny farmakoterapi og dermed lette udviklingen af ​​nye alkoholismebehandlinger.