Een open-label, eenarmige, multicenter fase II-studie van chloorambucil bij niet eerder behandelde Japanse patiënten met chronische lymfatische leukemie

Inclusiecriteria:

• Diagnose van CLL gedefinieerd door: Circulerende B-lymfocyten ≥5.000 /μL EN Bevestiging door flowcytometrie van immunofenotype met CD5, CD19, CD20 en CD23 voorafgaand aan bezoek 2.
• Ongeschikt geacht voor op fludarabine gebaseerde therapie.
• Actieve ziekte en indicatie voor behandeling op basis van de bijgewerkte IWCLL-richtlijnen van de NCI-WG, gedefinieerd door ten minste een van de volgende aandoeningen te presenteren: Bewijs van progressief beenmergfalen zoals gemanifesteerd door ontwikkeling of verergering van anemie en/of trombocytopenie.

Massieve (d.w.z. minstens 6 cm onder de linker ribbenboog) of progressieve of symptomatische splenomegalie.

Massieve knooppunten (d.w.z. met een langste diameter van ten minste 10 cm) of progressieve of symptomatische lymfadenopathie.

Progressieve lymfocytose met een toename van meer dan 50% over een periode van twee maanden of een lymfocytverdubbelingstijd van minder dan 6 maanden.

Minimaal één van de volgende ziektegerelateerde symptomen moet aanwezig zijn: a) onbedoeld gewichtsverlies ≥10% in de voorgaande zes maanden; b) Koorts >38,0°C gedurende ≥ 2 weken zonder tekenen van infectie; of c) Nachtelijk zweten gedurende meer dan 1 maand zonder tekenen van infectie

• Niet eerder behandeld voor CLL (eerdere auto-immune hemolytische anemiebehandeling met corticosteroïden is toegestaan).
• ECOG-prestatiestatus van 0-2.
• QTc <450 msec of QTc <480 msec voor patiënten met bundeltakblok De QTc is het QT-interval gecorrigeerd voor hartslag volgens de formule van Bazett (QTcB) of de formule van Fridericia (QTcF), machinaal of handmatig gelezen, voor mannen en vrouwen . De specifieke formule die in een protocol zal worden gebruikt, moet voorafgaand aan de start van het onderzoek worden bepaald, en de formule die wordt gebruikt om opname en stopzetting te bepalen, moet tijdens het onderzoek hetzelfde zijn.

De QTc moet gebaseerd zijn op enkele of gemiddelde QTc-waarden van drievoudige elektrocardiogrammen (ECG's) die gedurende een korte opnameperiode zijn verkregen.

• Levensverwachting van minimaal 6 maanden, naar het oordeel van de onderzoeker.
• Leeftijd ≥ 20 jaar
• Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan het uitvoeren van studiespecifieke procedures (de resultaten van andere procedures die dateren van vóór de geïnformeerde toestemming kunnen worden gebruikt).

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande immuno- of chemotherapie voor CLL of klein lymfocytisch lymfoom (SLL) met elk middel behalve corticosteroïden die worden gebruikt om auto-immuun hemolytische anemie te behandelen.
• Eerdere autologe of allogene stamceltransplantatie.
• Actieve auto-immuun hemolytische anemie (AIHA) waarvoor corticosteroïdtherapie > 100 mg/dag equivalent aan hydrocortison of chemotherapie vereist is.
• Bekende transformatie van CLL (bijv. richter).
• Bekende CZS-betrokkenheid van CLL.
• Chronische of huidige actieve infectieziekte die systemische antibiotica, antischimmel- of antivirale behandeling vereist, zoals, maar niet beperkt tot, chronische nierinfectie, chronische borstinfectie met bronchiëctasie, tuberculose en actieve hepatitis C.
• Andere vroegere of huidige maligniteit. Personen die gedurende ten minste 5 jaar vrij zijn van maligniteit, of een voorgeschiedenis hebben van volledig gereseceerde niet-melanome huidkanker, of met succes behandeld in situ carcinoom, komen in aanmerking.
• Klinisch significante hartaandoeningen, waaronder instabiele angina pectoris, acuut myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening, congestief hartfalen en aritmie waarvoor behandeling nodig is, met uitzondering van extra systolen of kleine geleidingsafwijkingen.
• Geschiedenis van significante cerebrovasculaire ziekte of gebeurtenis met significante symptomen of gevolgen.
• Gebruik van glucocorticoïden, tenzij gegeven in doses ≤ 100 mg/dag hydrocortison (of een equivalente dosis van een ander glucocorticoïd) gedurende <7 dagen voor andere exacerbaties dan CLL (bijv. astma).
• Bekend hiv-positief.
• Positieve serologie voor Hepatitis B (HB) gedefinieerd als een positieve test voor HBsAg. Bovendien zal, indien negatief voor HBsAg maar HBcAb en/of HBsAb positief, een HBV DNA-test worden uitgevoerd, en indien positief zal de proefpersoon worden uitgesloten.
• Screening laboratoriumwaarden:

Creatinine >2,0 keer de bovengrens van normaal (tenzij normale creatinineklaring). Totaal bilirubine > 2,0 keer de bovengrens van normaal (tenzij vanwege het syndroom van Gilbert).

Alanine-aminotransferase (ALT) > 3,0 maal de bovengrens van de normaalwaarde.

• Behandeling met een bekend niet-op de markt gebracht geneesmiddel of experimentele therapie binnen 5 terminale halfwaardetijden of 4 weken voorafgaand aan bezoek 1, afhankelijk van wat langer is, behandeling met een anti-CD20 monoklonaal antilichaam binnen 3 maanden na bezoek 1, of deelname aan een andere interventie klinische studie.
• Bekend of vermoed onvermogen om te voldoen aan het onderzoeksprotocol.
• Vrouwen die borstvoeding geven, vrouwen met een positieve zwangerschapstest binnen 7 dagen voorafgaand aan toediening van het onderzoeksproduct of vrouwen (in de vruchtbare leeftijd) en mannen met partners in de vruchtbare leeftijd, die vanaf het begin van de studie tot een jaar lang geen adequate anticonceptie willen gebruiken na de laatste behandelingsdosis. Adequate anticonceptie wordt gedefinieerd als orale hormonale anticonceptie, spiraaltje en sterilisatie van de mannelijke partner (als de mannelijke partner de enige partner is voor die persoon) en de dubbele barrièremethode (condoom of afsluitkapje plus zaaddodend middel).