Eine offene, einarmige, multizentrische Phase-II-Studie zu Chlorambucil bei japanischen, zuvor unbehandelten Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Diagnose von CLL definiert durch: Zirkulierende B-Lymphozyten ≥5.000 /μL UND Durchflusszytometrie-Bestätigung des Immunphänotyps mit CD5, CD19, CD20 und CD23 vor Besuch 2.
• Gilt als ungeeignet für eine Fludarabin-basierte Therapie.
• Aktive Erkrankung und Indikation für eine Behandlung auf der Grundlage der aktualisierten NCI-WG-Richtlinien des IWCLL, definiert durch das Vorliegen mindestens einer der folgenden Bedingungen: Anzeichen eines fortschreitenden Knochenmarkversagens, das sich in der Entwicklung oder Verschlechterung einer Anämie und/oder Thrombozytopenie manifestiert.

Massive (d. h. mindestens 6 cm unterhalb des linken Rippenrandes) oder progressive oder symptomatische Splenomegalie.

Massive Knoten (d. h. mit einem längsten Durchmesser von mindestens 10 cm) oder progressive oder symptomatische Lymphadenopathie.

Progressive Lymphozytose mit einem Anstieg von mehr als 50 % über einen Zeitraum von zwei Monaten oder einer Lymphozytenverdopplungszeit von weniger als 6 Monaten.

Es muss mindestens eines der folgenden krankheitsbedingten Symptome vorliegen: a) Unbeabsichtigter Gewichtsverlust ≥ 10 % innerhalb der letzten sechs Monate; b) Fieber >38,0 °C für ≥ 2 Wochen ohne Anzeichen einer Infektion; oder c) Nachtschweiß seit mehr als einem Monat ohne Anzeichen einer Infektion

• Nicht zuvor wegen CLL behandelt (vorherige Behandlung einer autoimmunhämolytischen Anämie mit Kortikosteroiden zulässig).
• ECOG-Leistungsstatus von 0-2.
• QTc <450 ms oder QTc <480 ms für Patienten mit Schenkelblock. Das QTc ist das QT-Intervall, korrigiert um die Herzfrequenz, entweder nach der Formel von Bazett (QTcB) oder nach der Formel von Fridericia (QTcF), maschinell oder manuell überlesen, für Männer und Frauen . Die spezifische Formel, die in einem Protokoll verwendet wird, sollte vor Beginn der Studie festgelegt werden, und die Formel, die zur Bestimmung der Aufnahme und des Abbruchs verwendet wird, sollte während der gesamten Studie dieselbe sein.

Der QTc-Wert sollte auf einzelnen oder gemittelten QTc-Werten dreifacher Elektrokardiogramme (EKGs) basieren, die über einen kurzen Aufzeichnungszeitraum ermittelt wurden.

• Lebenserwartung nach Einschätzung des Untersuchers mindestens 6 Monate.
• Alter ≥ 20 Jahre
• Unterzeichnete schriftliche Einverständniserklärung vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren (die Ergebnisse anderer Verfahren vor der Einverständniserklärung können verwendet werden).

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Immun- oder Chemotherapie bei CLL oder kleinem lymphatischen Lymphom (SLL) mit einem beliebigen Wirkstoff außer Kortikosteroiden zur Behandlung der autoimmunen hämolytischen Anämie.
• Vorherige autologe oder allogene Stammzelltransplantation.
• Aktive autoimmune hämolytische Anämie (AIHA), die eine Kortikosteroidtherapie > 100 mg/Tag entsprechend Hydrocortison oder eine Chemotherapie erfordert.
• Bekannte Transformation von CLL (z.B. Richter).
• Bekannte ZNS-Beteiligung bei CLL.
• Chronische oder aktuelle aktive Infektionskrankheit, die eine systemische Antibiotika-, Antimykotika- oder antivirale Behandlung erfordert, wie z. B., aber nicht beschränkt auf, chronische Niereninfektion, chronische Brustinfektion mit Bronchiektasie, Tuberkulose und aktive Hepatitis C.
• Andere frühere oder aktuelle bösartige Erkrankungen. Teilnahmeberechtigt sind Probanden, die seit mindestens 5 Jahren frei von bösartigen Erkrankungen sind oder in der Vergangenheit einen vollständig resezierten nicht-melanozytären Hautkrebs hatten oder ein erfolgreich in situ-Karzinom behandeltes In-situ-Karzinom haben.
• Klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich instabiler Angina pectoris, akutem Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening, Herzinsuffizienz und therapiebedürftiger Arrhythmie, mit Ausnahme von Extrasystolen oder geringfügigen Erregungsleitungsstörungen.
• Vorgeschichte einer signifikanten zerebrovaskulären Erkrankung oder eines Ereignisses mit signifikanten Symptomen oder Folgeerscheinungen.
• Verwendung von Glukokortikoiden, sofern diese nicht in Dosen ≤ 100 mg/Tag Hydrocortison (oder einer äquivalenten Dosis eines anderen Glukokortikoids) für <7 Tage verabreicht werden, bei anderen Exazerbationen als CLL (z. B. Asthma).
• Bekanntermaßen HIV-positiv.
• Positive Serologie für Hepatitis B (HB), definiert als positiver Test für HBsAg. Wenn HBsAg negativ, aber HBcAb und/oder HBsAb positiv ist, wird außerdem ein HBV-DNA-Test durchgeführt, und wenn positiv, wird die Person ausgeschlossen.
• Screening der Laborwerte:

Kreatinin > 2,0-fache Obergrenze des Normalwerts (sofern die Kreatinin-Clearance nicht normal ist). Gesamtbilirubin > 2,0-facher oberer Normalwert (außer aufgrund des Gilbert-Syndroms).

Alaninaminotransferase (ALT) > 3,0-fache obere Normgrenze.

• Behandlung mit einem bekannten nicht vermarkteten Arzneimittel oder einer experimentellen Therapie innerhalb von 5 terminalen Halbwertszeiten oder 4 Wochen vor Besuch 1, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, Behandlung mit einem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper innerhalb von 3 Monaten nach Besuch 1 oder Teilnahme an einer anderen Intervention klinische Studie.
• Bekannte oder vermutete Unfähigkeit, das Studienprotokoll einzuhalten.
• Stillende Frauen, Frauen mit einem positiven Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung des Prüfpräparats oder Frauen (im gebärfähigen Alter) sowie Männer mit Partnern im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Studienbeginn bis ein Jahr lang eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden nach der letzten Behandlungsdosis. Eine angemessene Empfängnisverhütung ist definiert als orale hormonelle Empfängnisverhütung, Intrauterinpessar und Sterilisation des männlichen Partners (wenn der männliche Partner alleiniger Partner dieses Subjekts ist) und die Doppelbarrieremethode (Kondom oder Verschlusskappe plus Spermizid).