Uno studio di fase II, in aperto, a braccio singolo, multicentrico sul clorambucile in pazienti giapponesi precedentemente non trattati con leucemia linfocitica cronica

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di CLL definita da: linfociti B circolanti ≥5.000 /μL E conferma mediante citometria a flusso dell'immunofenotipo con CD5, CD19, CD20 e CD23 prima della visita 2.
• Considerato inappropriato per la terapia a base di fludarabina.
• Malattia attiva e indicazione per il trattamento in base alle linee guida NCI-WG aggiornate dell'IWCLL definite presentando almeno una delle seguenti condizioni: Evidenza di insufficienza midollare progressiva come manifestata dallo sviluppo o dal peggioramento di anemia e/o trombocitopenia.

Splenomegalia massiccia (cioè almeno 6 cm sotto il margine costale sinistro) o progressiva o sintomatica.

Nodi massicci (cioè almeno 10 cm di diametro più lungo) o linfoadenopatia progressiva o sintomatica.

Linfocitosi progressiva con un aumento superiore al 50% in un periodo di due mesi o un tempo di raddoppio dei linfociti inferiore a 6 mesi.

Deve essere presente almeno uno qualsiasi dei seguenti sintomi correlati alla malattia: a) perdita di peso non intenzionale ≥10% nei sei mesi precedenti; b) febbre >38,0°C per ≥ 2 settimane senza evidenza di infezione; oppure c) Sudorazioni notturne per più di 1 mese senza segni di infezione

• Non essere stato trattato in precedenza per LLC (previo trattamento dell'anemia emolitica autoimmune con corticosteroidi consentito).
• Stato delle prestazioni ECOG di 0-2.
• QTc <450 msec o QTc <480 msec per i pazienti con blocco di branca Il QTc è l'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca secondo la formula di Bazett (QTcB) o la formula di Fridericia (QTcF), sovralettura automatica o manuale, per maschi e femmine . La formula specifica che verrà utilizzata in un protocollo deve essere determinata prima dell'inizio dello studio e la formula utilizzata per determinare l'inclusione e l'interruzione deve essere la stessa per tutto lo studio.

Il QTc deve essere basato su valori QTc singoli o medi di elettrocardiogrammi triplicati (ECG) ottenuti in un breve periodo di registrazione.

• Aspettativa di vita di almeno 6 mesi, secondo il parere del ricercatore.
• Età ≥ 20 anni
• Consenso informato scritto firmato prima di eseguire qualsiasi procedura specifica dello studio (possono essere utilizzati i risultati di altre procedure precedenti al consenso informato).

Criteri di esclusione:

• Precedente immunoterapia o chemioterapia per CLL o piccolo linfoma linfocitico (SLL) con qualsiasi agente eccetto i corticosteroidi usati per trattare l'anemia emolitica autoimmune.
• Pregresso trapianto di cellule staminali autologhe o allogeniche.
• Anemia emolitica autoimmune attiva (AIHA) che richiede una terapia con corticosteroidi >100 mg/die equivalente a idrocortisone o chemioterapia.
• Trasformazione nota di CLL (ad es. Richter).
• Noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale della LLC.
• Malattia infettiva attiva cronica o in atto che richieda antibiotici sistemici, trattamento antimicotico o antivirale come, ma non limitatamente a, infezione renale cronica, infezione toracica cronica con bronchiectasie, tubercolosi ed epatite C attiva.
• Altri tumori maligni passati o attuali. Sono ammissibili i soggetti che non presentano tumori maligni da almeno 5 anni o che hanno una storia di cancro della pelle non melanoma completamente resecato o carcinoma in situ trattato con successo.
• Malattie cardiache clinicamente significative tra cui angina instabile, infarto miocardico acuto entro 6 mesi prima dello screening, insufficienza cardiaca congestizia e aritmia che richiedono terapia, ad eccezione di extrasistoli o anomalie minori della conduzione.
• Storia di malattia cerebrovascolare significativa o evento con sintomi significativi o sequele.
• Uso di glucocorticoidi, a meno che non siano somministrati in dosi ≤ 100 mg/die di idrocortisone (o dose equivalente di altri glucocorticoidi) per <7 giorni per riacutizzazioni diverse dalla CLL (ad es. asma).
• Si sa che è sieropositivo.
• Sierologia positiva per Epatite B (HB) definita come test positivo per HBsAg. Inoltre, se negativo per HBsAg ma HBcAb e/o HBsAb positivo, verrà eseguito un test HBV DNA e se positivo il soggetto verrà escluso.
• Screening dei valori di laboratorio:

Creatinina > 2,0 volte il limite normale superiore (a meno che non vi sia una normale clearance della creatinina). Bilirubina totale > 2,0 volte il limite normale superiore (a meno che non sia dovuta alla sindrome di Gilbert).

Alanina aminotransferasi (ALT) > 3,0 volte il limite normale superiore.

• Trattamento con qualsiasi sostanza farmacologica nota non in commercio o terapia sperimentale entro 5 emivite terminali o 4 settimane prima della Visita 1, qualunque sia il periodo più lungo, trattamento con qualsiasi anticorpo monoclonale anti-CD20 entro 3 mesi dalla Visita 1 o partecipazione a qualsiasi altro intervento studio clinico.
• Incapacità nota o sospetta di rispettare il protocollo dello studio.
• Donne che allattano, donne con un test di gravidanza positivo entro 7 giorni prima della somministrazione del prodotto sperimentale o donne (in età fertile) così come uomini con partner in età fertile, che non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata dall'inizio dello studio fino a un anno dopo l'ultima dose di trattamento. La contraccezione adeguata è definita come controllo delle nascite ormonale orale, dispositivo intrauterino e sterilizzazione del partner maschile (se il partner maschile è l'unico partner per quel soggetto) e il metodo della doppia barriera (preservativo o cappuccio occlusivo più agente spermicida).