Estudo de Fase II, Aberto, Braço Único, Multicêntrico de Clorambucil em Pacientes Japoneses Não Tratados Anteriormente com Leucemia Linfocítica Crônica

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de CLL definido por: Linfócitos B circulantes ≥5.000 /μL E confirmação por citometria de fluxo do imunofenótipo com CD5, CD19, CD20 e CD23 antes da visita 2.
• Considerado inadequado para terapia à base de fludarabina.
• Doença ativa e indicação de tratamento com base nas diretrizes NCI-WG atualizadas da IWCLL, definidas pela apresentação de pelo menos uma das seguintes condições: Evidência de insuficiência medular progressiva manifestada pelo desenvolvimento ou agravamento de anemia e/ou trombocitopenia.

Esplenomegalia maciça (ou seja, pelo menos 6 cm abaixo do rebordo costal esquerdo) ou progressiva ou sintomática.

Nódulos maciços (ou seja, pelo menos 10 cm de diâmetro mais longo) ou linfadenopatia progressiva ou sintomática.

Linfocitose progressiva com aumento de mais de 50% em um período de dois meses ou tempo de duplicação de linfócitos inferior a 6 meses.

Pelo menos um dos seguintes sintomas relacionados à doença deve estar presente: a) Perda de peso não intencional ≥10% nos últimos seis meses; b) Febres >38,0°C por ≥ 2 semanas sem evidência de infecção; ou c) Sudorese noturna por mais de 1 mês sem evidência de infecção

• Não foi tratado anteriormente para LLC (tratamento prévio de anemia hemolítica autoimune com corticosteróides é permitido).
• Status de desempenho ECOG de 0-2.
• QTc <450 ms ou QTc <480 ms para pacientes com bloqueio de ramo O QTc é o intervalo QT corrigido para frequência cardíaca de acordo com a fórmula de Bazett (QTcB) ou com a fórmula de Fridericia (QTcF), máquina ou manual, para homens e mulheres . A fórmula específica que será usada em um protocolo deve ser determinada antes do início do estudo, e a fórmula usada para determinar a inclusão e a descontinuação deve ser a mesma durante todo o estudo.

O QTc deve ser baseado em valores de QTc simples ou médios de eletrocardiogramas (ECGs) triplicados obtidos durante um breve período de registro.

• Expectativa de vida de pelo menos 6 meses, na opinião do investigador.
• Idade ≥ 20 anos
• Consentimento informado assinado por escrito antes de realizar quaisquer procedimentos específicos do estudo (os resultados de outros procedimentos anteriores ao consentimento informado podem ser usados).

Critério de exclusão:

• Imuno ou quimioterapia prévia para LLC ou linfoma linfocítico pequeno (SLL) com qualquer agente exceto corticosteroides usados ​​para tratar anemia hemolítica autoimune.
• Transplante de células-tronco autólogo ou alogênico prévio.
• Anemia hemolítica autoimune ativa (AIHA) que requer corticoterapia >100 mg/dia equivalente a hidrocortisona ou quimioterapia.
• Transformação conhecida da LLC (por exemplo, Richter).
• Envolvimento conhecido do SNC da LLC.
• Doença infecciosa ativa crônica ou atual que requer antibióticos sistêmicos, tratamento antifúngico ou antiviral, como, entre outros, infecção renal crônica, infecção pulmonar crônica com bronquiectasia, tuberculose e hepatite C ativa.
• Outra malignidade passada ou atual. Indivíduos que estão livres de malignidade há pelo menos 5 anos, ou têm um histórico de câncer de pele não melanoma completamente ressecado, ou carcinoma in situ tratado com sucesso são elegíveis.
• Doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo angina instável, infarto agudo do miocárdio dentro de 6 meses antes da triagem, insuficiência cardíaca congestiva e arritmia que requer terapia, com exceção de sístoles extras ou anormalidades menores de condução.
• História de doença cerebrovascular significativa ou evento com sintomas significativos ou sequelas.
• Uso de glicocorticóide, a menos que seja administrado em doses ≤ 100 mg/dia de hidrocortisona (ou dose equivalente de outro glicocorticóide) por <7 dias para exacerbações que não a LLC (p. asma).
• HIV positivo conhecido.
• Sorologia positiva para Hepatite B (HB) definida como teste positivo para HBsAg. Além disso, se negativo para HBsAg, mas positivo para HBcAb e/ou HBsAb, será realizado um teste de HBV DNA e, se positivo, o sujeito será excluído.
• Triagem de valores laboratoriais:

Creatinina > 2,0 vezes o limite superior normal (a menos que a depuração normal da creatinina). Bilirrubina total > 2,0 vezes o limite superior normal (a menos que devido à síndrome de Gilbert).

Alanina aminotransferase (ALT) > 3,0 vezes o limite superior da normalidade.

• Tratamento com qualquer substância medicamentosa não comercializada conhecida ou terapia experimental dentro de 5 meias-vidas terminais ou 4 semanas antes da Visita 1, o que for mais longo, tratamento com qualquer anticorpo monoclonal anti-CD20 dentro de 3 meses da Visita 1 ou participação em qualquer outra intervenção intervencionista estudo clínico.
• Incapacidade conhecida ou suspeita de cumprir o protocolo do estudo.
• Mulheres lactantes, mulheres com teste de gravidez positivo dentro de 7 dias antes da administração do produto experimental ou mulheres (com potencial para engravidar), bem como homens com parceiras com potencial para engravidar, que não desejam usar contracepção adequada desde o início do estudo até um ano após a última dose de tratamento. A contracepção adequada é definida como controle de natalidade hormonal oral, dispositivo intra-uterino e esterilização do parceiro masculino (se o parceiro masculino for o único parceiro para esse indivíduo) e o método de dupla barreira (preservativo ou capuz oclusivo mais agente espermicida).