Un estudio de fase II, abierto, de un solo brazo, multicéntrico de clorambucilo en pacientes japoneses con leucemia linfocítica crónica que no habían sido tratados previamente

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de CLL definido por: linfocitos B circulantes ≥5000/μL Y confirmación por citometría de flujo del inmunofenotipo con CD5, CD19, CD20 y CD23 antes de la Visita 2.
• Se considera inapropiado para la terapia basada en fludarabina.
• Enfermedad activa e indicación de tratamiento según las pautas actualizadas del NCI-WG de IWCLL definidas por presentar al menos cualquiera de las siguientes condiciones: Evidencia de insuficiencia medular progresiva manifestada por el desarrollo o empeoramiento de anemia y/o trombocitopenia.

Esplenomegalia masiva (es decir, al menos 6 cm por debajo del margen costal izquierdo) o progresiva o sintomática.

Nódulos masivos (es decir, al menos 10 cm de diámetro más largo) o linfadenopatía progresiva o sintomática.

Linfocitosis progresiva con un aumento de más del 50% en un período de dos meses o un tiempo de duplicación de linfocitos de menos de 6 meses.

Debe estar presente un mínimo de cualquiera de los siguientes síntomas relacionados con la enfermedad: a) Pérdida de peso involuntaria ≥10% en los seis meses anteriores; b) Fiebre >38,0°C durante ≥ 2 semanas sin evidencia de infección; o c) sudores nocturnos durante más de 1 mes sin evidencia de infección

• No haber recibido tratamiento previo para LLC (se permite el tratamiento previo de anemia hemolítica autoinmune con corticosteroides).
• Estado de rendimiento ECOG de 0-2.
• QTc <450 mseg o QTc <480 mseg para pacientes con bloqueo de rama del haz de His . La fórmula específica que se utilizará en un protocolo debe determinarse antes del inicio del estudio, y la fórmula utilizada para determinar la inclusión y la interrupción debe ser la misma durante todo el estudio.

El QTc debe basarse en valores de QTc únicos o promediados de electrocardiogramas (ECG) por triplicado obtenidos durante un breve período de registro.

• Esperanza de vida de al menos 6 meses, a juicio del investigador.
• Edad ≥ 20 años
• Consentimiento informado por escrito firmado antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio (se pueden usar los resultados de otros procedimientos anteriores al consentimiento informado).

Criterio de exclusión:

• Inmunoquimioterapia previa para CLL o linfoma linfocítico pequeño (SLL) con cualquier agente, excepto los corticosteroides utilizados para tratar la anemia hemolítica autoinmune.
• Trasplante previo de células madre autólogo o alogénico.
• Anemia hemolítica autoinmune activa (AIHA) que requiere terapia con corticosteroides> 100 mg / día equivalente a hidrocortisona o quimioterapia.
• Transformación conocida de CLL (p. Richter).
• Afectación conocida del SNC por CLL.
• Enfermedad infecciosa activa crónica o actual que requiere antibióticos sistémicos, tratamiento antimicótico o antiviral, como, entre otros, infección renal crónica, infección torácica crónica con bronquiectasias, tuberculosis y hepatitis C activa.
• Otras neoplasias malignas pasadas o actuales. Los sujetos que han estado libres de malignidad durante al menos 5 años, o tienen antecedentes de cáncer de piel no melanoma resecado completamente, o carcinoma in situ tratado con éxito, son elegibles.
• Enfermedad cardíaca clínicamente significativa que incluye angina inestable, infarto agudo de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la selección, insuficiencia cardíaca congestiva y arritmia que requiere tratamiento, con la excepción de extrasístoles o anomalías menores de la conducción.
• Antecedentes de enfermedad cerebrovascular importante o evento con síntomas o secuelas importantes.
• Uso de glucocorticoides, a menos que se administren en dosis ≤ 100 mg/día de hidrocortisona (o dosis equivalente de otro glucocorticoide) durante <7 días para exacerbaciones distintas de la LLC (p. asma).
• Seropositivo conocido.
• Serología positiva para Hepatitis B (HB) definida como una prueba positiva para HBsAg. Además, si el HBsAg es negativo pero el HBcAb y/o el HBsAb son positivos, se realizará una prueba de ADN del VHB y, si es positivo, se excluirá al sujeto.
• Valores de laboratorio de cribado:

Creatinina >2,0 veces el límite superior normal (a menos que el aclaramiento de creatinina sea normal). Bilirrubina total > 2,0 veces el límite superior normal (a menos que se deba al síndrome de Gilbert).

Alanina aminotransferasa (ALT) > 3,0 veces el límite superior normal.

• Tratamiento con cualquier fármaco conocido no comercializado o terapia experimental dentro de las 5 vidas medias terminales o 4 semanas antes de la Visita 1, lo que sea más largo, tratamiento con cualquier anticuerpo monoclonal anti-CD20 dentro de los 3 meses posteriores a la Visita 1, o participación en cualquier otra intervención estudio clínico.
• Incapacidad conocida o sospechada para cumplir con el protocolo del estudio.
• Mujeres lactantes, mujeres con una prueba de embarazo positiva dentro de los 7 días anteriores a la administración del producto en investigación o mujeres (en edad fértil), así como hombres con parejas en edad fértil, que no estén dispuestos a usar un método anticonceptivo adecuado desde el inicio del estudio hasta un año después de la última dosis del tratamiento. La anticoncepción adecuada se define como el control de la natalidad hormonal oral, el dispositivo intrauterino y la esterilización de la pareja masculina (si la pareja masculina es la única pareja para ese sujeto) y el método de doble barrera (preservativo o capuchón oclusivo más agente espermicida).