Evaluatie van circulerende T-cellen en tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL's) tijdens / na preoperatieve chemotherapie bij niet-kleincellige longkanker (NSCLC) (TOP1201 IPI)
Evaluatie van circulerende T-cellen en tumor-infiltrerende lymfocyten met specifieke eigenschappen tegen tumor-geassocieerde antigenen tijdens en na neoadjuvante chemotherapie en gefaseerde ipilimumab bij niet-kleincellige longkanker
Het doel van deze studie is om te evalueren of de combinatie van neoadjuvante chemotherapie (chemotherapie vóór de operatie) plus ipilimumab voor longkanker het aantal patiënten met detecteerbare circulerende T-cellen met specificiteiten tegen tumor-geassocieerde antigenen (TAA) verhoogt van nul procent (0%) van de patiënten voorafgaand aan de therapie tot 20% van de patiënten na neoadjuvante chemotherapie plus ipilimumab.
Dit is een open-label fase 2-studie. Patiënten met klinisch stadium 1B (>4 cm), 2, (N0-2) of 3 niet-kleincellige longkanker (NSCLC) en geen voorafgaande therapie voor de huidige diagnose van longkanker komen in aanmerking voor de studie. De proefpersonen krijgen 3 cycli neoadjuvante chemotherapie (paclitaxel + cisplatine/carboplatine). Ipilimumab wordt toegediend tijdens cyclus 2 en 3 van standaardchemotherapie en gedurende maximaal 4 cycli alleen na de operatie. Proefpersonen zullen standaard klinisch geïndiceerde chirurgische resectie van hun longkanker ondergaan, zoals passend geacht door hun chirurg.
Standaard diagnostische en stageringswerkzaamheden zullen worden uitgevoerd, waaronder: pathologische / histologische diagnose van NSCLC, positronemissietomografie (PET) / computertomografie (CT) -scan, beeldvorming van de hersenen en mediastinoscopie. Er zullen drie cycli van neoadjuvante chemotherapie worden gegeven. Ipilimumab zal worden toegevoegd aan neoadjuvante chemotherapie voor cyclus 2 en 3. Standaard chirurgische evaluatie en therapie zullen worden uitgevoerd na voltooiing van neoadjuvante therapie. Na de operatie worden twee cycli ipilimumab als monotherapie gegeven (adjuvant), gevolgd door 2 cycli onderhoudstherapie.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
De onderzoekers stellen voor om de celgemedieerde effecten van ipilimumab in combinatie met chemotherapie te bestuderen in de neoadjuvante setting voor NSCLC. De algemene immuunbeoordelingsstrategie voor de voorgestelde neoadjuvante ipilimumab-studie zal gebaseerd zijn op de hypothese dat 1) T-cellen met specificiteiten tegen tumor-geassocieerde antigenen die tot expressie worden gebracht door de voortschrijdende NSCLC van de patiënt aanwezig zijn, maar functioneel gestoord zijn, bij baseline, en 2) dat de immunomodulerende effecten van chemotherapie plus ipilimumab zullen de onderdrukkende mechanismen beïnvloeden, waardoor de functionele reactiviteit voor belangrijke antitumoreffectorcelpopulaties wordt hersteld.
Een belangrijke potentiële biomarker voor anti-tumor immuunrespons is de proliferatie en stimulatie van circulerende T-cellen met specificiteiten tegen tumor-geassocieerde antigenen (TAA). Bij baseline hebben weinig patiënten met kanker populaties van circulerende T-cellen met specificiteiten tegen TAA boven het detecteerbare niveau van 0,05% CD8-lymfocyten. Het primaire eindpunt van deze klinische studie zal zijn om te bepalen of de toevoeging van ipilimumab aan neoadjuvante chemotherapie voor niet-kleincellige longkanker het percentage patiënten met circulerende T-cellen met specificiteiten tegen TAA verhoogt. Ook bij gereseceerde tumoren gaan we tumor-infiltrerende lymfocyten meten.
Studie Interventies:
Het onderzoeksmiddel, ipilimumab, zal worden toegevoegd aan neoadjuvante chemotherapie voor cyclus 2 en 3. Standaard chirurgische evaluatie en therapie zullen worden uitgevoerd na voltooiing van neoadjuvante therapie. Na de operatie worden twee cycli ipilimumab als monotherapie gegeven (adjuvant), gevolgd door 2 cycli onderhoudstherapie.
Neoadjuvans:
Cyclus 1: Paclitaxel 175 mg/m2 IV gedurende 3 uur gevolgd door cisplatine 75 mg/m2 gedurende 60 minuten of carboplatine Area Under Curve (AUC) 6 (maximaal 900 mg) gedurende 30-60 minuten op dag 1 (elke 21 dagen x 1 cyclus) Cyclus 2 en 3: Ipilimumab 10 mg/kg IV gedurende 90 minuten, Paclitaxel 175 mg/m2 gedurende 3 uur gevolgd door cisplatine 75 mg/m2 of carboplatine AUC 6 (afgetopt op 900 mg) IV gedurende 30-60 minuten (elke 21 dagen x 2 cycli) Chirurgie: Standaard chirurgische evaluatie vindt plaats ten minste 21 dagen na de laatste dosis (Cyclus 3) chemotherapie gevolgd door chirurgische therapie.
Postoperatieve therapie: (In totaal zullen 4 doses ipilimumab postoperatief worden gegeven):
Adjuvans: Ipilimumab 10 mg/kg IV elke 3 weken x 2 doses, te beginnen 4 weken postoperatief (tot 10 weken indien nodig voor herstel) Onderhoud: Ipilimumab 10 mg/kg IV elke 12 weken x 2 doses
Correlatieve wetenschappelijke maatregelen: Onderzoeksspecifieke bloed- en weefseltest(s) zullen worden uitgevoerd:
Bloedmonsters:
•Perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC) geïsoleerd uit vers afgenomen anti-gecoaguleerd bloed zullen worden geanalyseerd op circulerende T-cellen met specificiteiten tegen tumor-geassocieerde antigenen (TAA) op 4 tijdstippen, namelijk 1) Baseline voorafgaand aan behandeling, 2) cyclus 2 , voorafgaand aan ipilimumab-therapie, 3) 21-36 dagen na voltooiing van cyclus 3-chemotherapie voorafgaand aan de operatie, en 4) 3-6 weken na adjuvante ipilimumab-dosis #2. Bovendien zal PBMC van elk van de tijdstippen worden geanalyseerd op de aanwezigheid van circulerende populaties van regulerende T-cellen, van myeloïde afgeleide suppressorcellen (MDSC), evenals geactiveerde en uitgeputte T-cellen.
Weefselmonsters:
•Tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL's) zullen worden geïsoleerd uit de gereseceerde tumor van de patiënt en worden geanalyseerd op infiltrerende T-cellen met specificiteiten tegen tumor-geassocieerde antigenen. Daarnaast zal TIL worden geanalyseerd op de aanwezigheid van infiltrerende populaties van regulatoire T-cellen, myeloïde-afgeleide suppressorcellen (MDSC), evenals geactiveerde en uitgeputte T-cellen.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Verenigde Staten, 27710
- Duke University Medical Center
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Patiënten komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als ze aan alle volgende criteria voldoen:
- Histologisch of cytologisch gedocumenteerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC)
- Klinisch stadium 1B (≥4 cm per CT), stadium 2A/2B of stadium 3 (N0-2) vatbaar voor chirurgische resectie
- Patiënten moeten worden beschouwd als een chirurgische kandidaat
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
- Geen eerdere chemotherapie voor de huidige diagnose van longkanker
- Leeftijd is ≥ (groter dan of gelijk aan) 18 jaar
- Geen actieve invasieve maligniteit in de afgelopen 2 jaar, behalve niet-melanome huidkanker. Kankers die in situ zijn, worden niet als invasief beschouwd
- Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming inclusief Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) autorisatie volgens institutionele richtlijnen
Adequate orgaanfunctie:
- Absoluut aantal neutrofielen (ANC) of absoluut aantal granulocyten (AGC) ≥1500 per microliter (uL)
- Bloedplaatjes ≥ 100.000 per uL
- Totaal bilirubine ≤(minder dan of gelijk aan)1,5 milligram per deciliter (mg/dL)
- Creatinineklaring ≥ 45 milliliter per minuut (ml/min); (Creatinine < 2 mg / dL om cisplatine te krijgen)
- Serum glutaminezuur-oxaalazijnzuurtransaminase / Serum glutaminezuurpyruvaattransaminase (SGOT/SGPT) ≤ 2,5x institutionele bovengrens normaal (ULN)
- Vrouwtjes in de vruchtbare leeftijd (niet chirurgisch gesteriliseerd en tussen de menarche en 1 jaar na de menopauze) moeten binnen 48 uur voorafgaand aan een eerste onderzoeksprocedure negatief testen op zwangerschap op basis van een serumzwangerschapstest. Zowel seksueel actieve mannen als vrouwen met reproductief potentieel moeten ermee instemmen om een betrouwbare anticonceptiemethode te gebruiken, zoals bepaald door de patiënt en hun zorgteam, tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Als de proefpersoon geschikte anticonceptiemethoden gebruikt (het gebruik van twee vormen tegelijkertijd) vanaf het moment van de initiële serumzwangerschapstest, kan de daaropvolgende zwangerschapstest worden gedaan binnen 72 uur na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Als er niet onmiddellijk met de eerste serumzwangerschapstest met geschikte anticonceptiemaatregelen wordt begonnen, moeten de daaropvolgende serumzwangerschapstests binnen 48 uur voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel worden uitgevoerd.
- Patiënten moeten ermee instemmen om bloedafname te onderzoeken om aan de studie deel te nemen
Uitsluitingscriteria:
Patiënten worden van het onderzoek uitgesloten als ze aan een van de volgende criteria voldoen:
- In de afgelopen 30 dagen een behandeling hebben gehad met een geneesmiddel dat op het moment van deelname aan de studie geen wettelijke goedkeuring (Food and Drug Administration (FDA)) heeft gekregen voor enige indicatie
- Gelijktijdige toediening van een andere antitumortherapie
- Onvermogen om te voldoen aan protocol of studieprocedures
- Actieve infectie waarvoor intraveneuze (IV) antibiotica, antischimmel- of antivirale middelen nodig zijn, die naar de mening van de onderzoeker het vermogen van de patiënt om therapie te verdragen in gevaar zou brengen
- Grote operatie (anders dan definitieve longkankeroperatie) binnen twee weken na studie of andere ernstige bijkomende systemische aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt in gevaar brengen of het vermogen van de patiënt om de studie af te ronden in gevaar brengen
- Myocardinfarct (MI) dat minder dan 6 maanden voor opname is opgetreden, elke bekende ongecontroleerde aritmie, symptomatische angina pectoris, actieve ischemie of hartfalen dat niet onder controle is met medicijnen
- Contra-indicatie voor corticosteroïden
- Onwil om tijdens de studie te stoppen met het innemen van kruidensupplementen
- Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven
- Auto immuunziekte. Patiënten met een voorgeschiedenis van inflammatoire darmziekte, waaronder colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn, zijn uitgesloten van deze studie, evenals patiënten met een voorgeschiedenis van symptomatische ziekte (bijv. [bijv. Granulomatose van Wegener]); motorische neuropathie waarvan wordt aangenomen dat deze van auto-immuunoorsprong is (bijv. Guillain-Barre-syndroom en Myasthenia Gravis)
- Elke niet-oncologische vaccintherapie die wordt gebruikt voor de preventie van infectieziekten (gedurende maximaal 1 maand vóór of na een dosis ipilimumab)
- Een voorgeschiedenis van eerdere behandeling met ipilimumab of eerdere CD137-agonist of cytotoxische T-lymfocyt-geassocieerde proteïne (CTLA 4)-remmer of -agonist
- Gevangenen of patiënten die gedwongen worden vastgehouden (onvrijwillig opgesloten) voor behandeling van een psychiatrische of lichamelijke (bijv. infectieuze) ziekte
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: BEHANDELING
- Toewijzing: NA
- Interventioneel model: SINGLE_GROUP
- Masker: GEEN
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
EXPERIMENTEEL: Ipilimumab
Neoadjuvant (preoperatief): Cyclus 2 en 3: Ipilimumab 10 mg/kg IV gedurende 90 minuten Adjuvant (postoperatief): Ipilimumab 10 mg/kg IV elke 3 weken maal 2 doses vanaf 4 weken postoperatief (tot 10 weken indien nodig voor herstel) Onderhoud: Ipilimumab 10 mg/kg/IV elke 12 weken maal 2 doses
|
Neoadjuvant (preoperatief): Cyclus 2 en 3: Ipilimumab 10 mg/kg IV gedurende 90 minuten Adjuvans (postoperatief): Ipilimumab 10 mg/kg IV elke 3 weken maal 2 doses vanaf 4 weken postoperatief (tot 10 weken indien nodig voor herstel) Onderhoud: Ipilimumab 10 mg/kg/IV elke 12 weken maal 2 doses
Andere namen:
Neoadjuvante (preoperatieve) cyclus 1: Paclitaxel 175 mg/m2 IV gedurende 3 uur, gevolgd door cisplatine 75 mg/m2 IV gedurende 60 minuten of carboplatine AUC 6 IV gedurende 30-60 minuten op dag 1 (elke 21 dagen x 1 cyclus ) Cyclus 2 en 3: Ipilimumab 10 mg/kg i.v. gedurende 90 minuten, paclitaxel 175 mg/m2 i.v. gedurende 3 uur, gevolgd door cisplatine 75 mg/m2 i.v. gedurende 60 minuten of carboplatine AUC 6 i.v. gedurende 30-60 minuten op dag 1( Elke 21 dagen x 2 cycli)
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Percentage proefpersonen met detecteerbare circulerende T-cellen na behandeling
Tijdsspanne: 3 maanden
|
Het primaire doel van deze studie is het bepalen van het percentage longkankerpatiënten in een vroeg stadium met detecteerbare circulerende T-cellen die specifiek zijn tegen tumor-geassocieerd antigeen (TAA) na ontvangen van op platina gebaseerde neoadjuvante chemotherapie plus ipilimumab vóór de operatie.
Gebaseerd op Duke intracellulaire cytokinekleuring (ICS) beoordelingen over de afgelopen 8 jaar, worden "detecteerbare" circulerende T-cellen met specificiteit tegen TAA gedefinieerd als een CD8-, CD4- en dubbelpositief (DP) (CD4+CD8+) lymfocytenpercentage van ≥ 0,05 %, waarbij elke waarde ook ten minste twee keer zo groot is als de ongestimuleerde controlewaarde op de achtergrond.
|
3 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Haalbaarheid en verdraagbaarheid van neoadjuvante chemotherapie plus ipilimumab en chirurgie
Tijdsspanne: 6 maanden
|
Aantal proefpersonen met een van de onderstaande criteria:
|
6 maanden
|
|
Mediane ziektevrije overleving
Tijdsspanne: 5 jaar
|
Ziektevrije overleving (DFS) wordt gedefinieerd als de tijd vanaf chirurgische resectie tot terugkeer van de ziekte (eerste terugkeer van de ziekte of overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet) na de operatie.
Patiënten die nog in leven waren en die niet waren teruggekeerd vanaf de laatste follow-up, hadden DFS gecensureerd op de laatste follow-updatum.
De Kaplan-Meier-schatter zal worden gebruikt om de mediane DFS en het 95%-betrouwbaarheidsinterval te schatten.
|
5 jaar
|
|
Aantal proefpersonen dat een metastase ervaart per plaats van metastase
Tijdsspanne: 3 maanden
|
Aantal patiënten met een metastase tussen baseline en cyclus 3
|
3 maanden
|
|
Patronen van pathologische respons en responsevaluatiecriteria bij solide tumorrespons (RECIST).
Tijdsspanne: 3 maanden
|
Binnen elke categorie RECIST-respons [partiële respons (PR), stabiele ziekte (SD), progressieve ziekte (PD)], het aantal proefpersonen dat een pathologische volledige respons, een pathologische partiële respons en geen pathologische respons ervaart. RECIST-evaluatie zal worden uitgevoerd na voltooiing van neoadjuvante therapie. Pathologische respons zal als volgt worden beoordeeld in de verwijderde tumor:
|
3 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Neal Ready, MD, Duke University Medical Center / Thoracic Oncology Program
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (WERKELIJK)
Studie voltooiing (WERKELIJK)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (SCHATTING)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (WERKELIJK)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Ziekten van de luchtwegen
- Neoplasmata
- Longziekten
- Neoplasmata per site
- Neoplasmata van de luchtwegen
- Thoracale neoplasmata
- Carcinoom, bronchogeen
- Bronchiale neoplasmata
- Longneoplasmata
- Carcinoom, niet-kleincellige long
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Antineoplastische middelen
- Tubuline-modulatoren
- Antimitotische middelen
- Mitose modulatoren
- Antineoplastische middelen, fytogeen
- Antineoplastische middelen, immunologisch
- Immuun Checkpoint-remmers
- Carboplatine
- Paclitaxel
- Cisplatine
- Ipilimumab
Andere studie-ID-nummers
- Pro00038093
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .