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Bewertung zirkulierender T-Zellen und tumorinfiltrierender Lymphozyten (TILs) während/nach präoperativer Chemotherapie bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) (TOP1201 IPI)

24. Februar 2021 aktualisiert von: Duke University

Bewertung zirkulierender T-Zellen und tumorinfiltrierender Lymphozyten mit Spezifitäten gegen tumorassoziierte Antigene während und nach neoadjuvanter Chemotherapie und phasenweise Ipilimumab bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Der Zweck dieser Studie ist es zu bewerten, ob die Kombination aus neoadjuvanter Chemotherapie (Chemotherapie vor der Operation) plus Ipilimumab bei Lungenkrebs die Zahl der Patienten mit nachweisbaren zirkulierenden T-Zellen mit Spezifitäten gegen tumorassoziierte Antigene (TAA) von null Prozent (0 %) erhöht der Patienten vor Therapie auf 20 % der Patienten nach neoadjuvanter Chemotherapie plus Ipilimumab.

Dies ist eine offene Phase-2-Studie. Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) im klinischen Stadium 1B (>4 cm), 2 (N0-2) oder 3 und ohne vorherige Therapie für die aktuelle Lungenkrebsdiagnose kommen für die Studie in Frage. Die Probanden erhalten 3 Zyklen neoadjuvanter Chemotherapie (Paclitaxel + Cisplatin/Carboplatin). Ipilimumab wird während der Zyklen 2 und 3 der Standard-Chemotherapie und bis zu 4 Zyklen allein nach der Operation verabreicht. Die Probanden werden einer standardmäßigen klinisch indizierten chirurgischen Resektion ihres Lungenkrebses unterzogen, die von ihrem Chirurgen als angemessen erachtet wird.

Standarddiagnostik und Staging-Untersuchungen werden durchgeführt, einschließlich: pathologische/histologische Diagnose von NSCLC, Positronen-Emissions-Tomographie (PET)/Computertomographie (CT), Bildgebung des Gehirns und Mediastinoskopie. Es werden drei Zyklen einer neoadjuvanten Chemotherapie verabreicht. Ipilimumab wird in den Zyklen 2 und 3 zur neoadjuvanten Chemotherapie hinzugefügt. Nach Abschluss der neoadjuvanten Therapie wird eine standardmäßige chirurgische Bewertung und Therapie durchgeführt. Zwei Zyklen Ipilimumab als Monotherapie werden nach der Operation (adjuvant) gegeben, gefolgt von 2 Zyklen Erhaltungstherapie.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die Forscher schlagen vor, die zellvermittelten Wirkungen von Ipilimumab in Kombination mit Chemotherapie im neoadjuvanten Setting für NSCLC zu untersuchen. Die allgemeine Immunbewertungsstrategie für die vorgeschlagene neoadjuvante Ipilimumab-Studie basiert auf der Hypothese, dass 1) T-Zellen mit Spezifitäten gegen tumorassoziierte Antigene, die durch das fortschreitende NSCLC des Patienten exprimiert werden, zu Studienbeginn vorhanden, aber funktionell beeinträchtigt sind, und 2) dass die Immunmodulatoren immunmodulatorisch sind Die Wirkungen von Chemotherapie plus Ipilimumab wirken sich auf die Unterdrückungsmechanismen aus und stellen die funktionelle Reaktivität wichtiger Anti-Tumor-Effektorzellpopulationen wieder her.

Ein wichtiger potenzieller Biomarker für die Anti-Tumor-Immunantwort ist die Proliferation und Stimulation zirkulierender T-Zellen mit Spezifitäten gegen Tumor-assoziierte Antigene (TAA). Zu Studienbeginn haben nur wenige Krebspatienten Populationen zirkulierender T-Zellen mit Spezifitäten gegen TAA, die über dem nachweisbaren Niveau von 0,05 % CD8-Lymphozyten liegen. Der primäre Endpunkt dieser klinischen Studie wird die Feststellung sein, ob die Zugabe von Ipilimumab zur neoadjuvanten Chemotherapie bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs den Prozentsatz der Patienten mit zirkulierenden T-Zellen mit Spezifität gegen TAA erhöht. Wir werden auch tumorinfiltrierende Lymphozyten in resezierten Tumoren messen.

Studieninterventionen:

Der Prüfwirkstoff Ipilimumab wird in den Zyklen 2 und 3 zur neoadjuvanten Chemotherapie hinzugefügt. Nach Abschluss der neoadjuvanten Therapie wird eine standardmäßige chirurgische Bewertung und Therapie durchgeführt. Zwei Zyklen Ipilimumab als Monotherapie werden nach der Operation (adjuvant) gegeben, gefolgt von 2 Zyklen Erhaltungstherapie.

Neoadjuvant:

Zyklus 1: Paclitaxel 175 mg/m2 i.v. über 3 Stunden, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m2 über 60 Minuten oder Carboplatin Area Under Curve (AUC) 6 (gedeckelt auf 900 mg) über 30-60 Minuten an Tag 1 (alle 21 Tage x 1 Zyklus) Zyklen 2 und 3: Ipilimumab 10 mg/kg i.v. über 90 Minuten, Paclitaxel 175 mg/m2 über 3 Stunden, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m2 oder Carboplatin AUC 6 (begrenzt auf 900 mg) i.v. über 30-60 Minuten (jeder 21 Tage x 2 Zyklen) Operation: Die standardmäßige chirurgische Beurteilung erfolgt mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis (Zyklus 3) der Chemotherapie, gefolgt von der chirurgischen Therapie.

Postoperative Therapie: (Postoperativ werden insgesamt 4 Ipilimumab-Dosen verabreicht):

Adjuvans: Ipilimumab 10 mg/kg i.v. alle 3 Wochen x 2 Dosen, beginnend 4 Wochen nach der Operation (bis zu 10 Wochen, falls zur Genesung erforderlich) Erhaltungstherapie: Ipilimumab 10 mg/kg i.v. alle 12 Wochen x 2 Dosen

Korrelative wissenschaftliche Maßnahmen: Studienspezifische Forschungsblut- und Gewebetests werden durchgeführt:

Blutproben:

•Periphere mononukleäre Blutzellen (PBMC), die aus frisch entnommenem, antikoaguliertem Blut isoliert wurden, werden auf zirkulierende T-Zellen mit Spezifitäten gegen tumorassoziierte Antigene (TAA) zu 4 Zeitpunkten analysiert, nämlich 1) Baseline vor der Behandlung, 2) Zyklus 2 , vor der Ipilimumab-Therapie, 3) 21–36 Tage nach Abschluss der Chemotherapie in Zyklus 3 vor der Operation und 4) 3–6 Wochen nach der adjuvanten Ipilimumab-Dosis Nr. 2. Darüber hinaus werden PBMC von jedem der Zeitpunkte auf das Vorhandensein zirkulierender Populationen regulatorischer T-Zellen, myeloider Suppressorzellen (MDSC) sowie aktivierter und erschöpfter T-Zellen analysiert.

Gewebeproben:

•Tumorinfiltrierende Lymphozyten (TILs) werden aus dem resezierten Tumor des Patienten isoliert und auf infiltrierende T-Zellen mit Spezifitäten gegen tumorassoziierte Antigene analysiert. Darüber hinaus wird TIL auf das Vorhandensein infiltrierender Populationen regulatorischer T-Zellen, myeloider Suppressorzellen (MDSC) sowie aktivierter und erschöpfter T-Zellen analysiert.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

24

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Vereinigte Staaten, 27710
        • Duke University Medical Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (ERWACHSENE, OLDER_ADULT)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

Patienten können an der Studie teilnehmen, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

  • Histologisch oder zytologisch dokumentierter nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC)
  • Klinisches Stadium 1B (≥4 cm pro CT), Stadium 2A/2B oder Stadium 3 (N0-2) geeignet für chirurgische Resektion
  • Patienten müssen als chirurgische Kandidaten betrachtet werden
  • Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
  • Keine vorherige Chemotherapie für die aktuelle Diagnose von Lungenkrebs
  • Das Alter ist ≥ (größer oder gleich) 18 Jahre
  • Keine aktive invasive Malignität in den letzten 2 Jahren außer nicht-melanozytärem Hautkrebs. In-situ-Krebserkrankungen gelten nicht als invasiv
  • Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung einschließlich der Genehmigung des Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) gemäß den institutionellen Richtlinien

  • Angemessene Organfunktion:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) oder absolute Granulozytenzahl (AGC) ≥1500 pro Mikroliter (uL)
    • Thrombozyten ≥ 100.000 pro ul
    • Gesamtbilirubin ≤ (kleiner oder gleich) 1,5 Milligramm pro Deziliter (mg/dL)
    • Kreatinin-Clearance ≥ 45 Milliliter pro Minute (ml / min); (Kreatinin < 2 mg / dL, um Cisplatin zu erhalten)
    • Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase / Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGOT/SGPT) ≤ 2,5-facher institutioneller oberer Grenzwert des Normalwerts (ULN)
  • Frauen im gebärfähigen Alter (nicht chirurgisch sterilisiert und zwischen der Menarche und 1 Jahr nach der Menopause) müssen innerhalb von 48 Stunden vor jedem ersten Studienverfahren basierend auf einem Serumschwangerschaftstest negativ auf Schwangerschaft getestet werden. Sowohl sexuell aktive Männer als auch Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden, die von der Patientin und ihrem Gesundheitsteam festgelegt wurde. Wenn die Patientin ab dem Zeitpunkt des anfänglichen Serum-Schwangerschaftstests geeignete Verhütungsmethoden anwendet (die Verwendung von zwei Formen gleichzeitig), kann der nachfolgende Schwangerschaftstest innerhalb von 72 Stunden nach Erhalt der Verabreichung des Studienmedikaments durchgeführt werden. Wenn nicht sofort mit dem ersten Serum-Schwangerschaftstest mit geeigneten Verhütungsmaßnahmen begonnen wird, müssen nachfolgende Serum-Schwangerschaftstests innerhalb von 48 Stunden vor der Verabreichung des Studienmedikaments durchgeführt werden
  • Die Patienten müssen einer Forschungsblutentnahme zustimmen, um an der Studie teilnehmen zu können

Ausschlusskriterien:

Patienten werden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  • Wurden in den letzten 30 Tagen mit einem Medikament behandelt, das zum Zeitpunkt des Studieneintritts keine behördliche Zulassung (Food and Drug Administration (FDA)) für eine Indikation erhalten hat
  • Gleichzeitige Verabreichung einer anderen Antitumortherapie
  • Unfähigkeit, das Protokoll oder die Studienverfahren einzuhalten
  • Aktive Infektion, die intravenöse (i.v.) Antibiotika, Antimykotika oder antivirale Mittel erfordert, die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten, die Therapie zu tolerieren, beeinträchtigen würde
  • Größere Operation (außer definitiver Lungenkrebsoperation) innerhalb von zwei Wochen nach Studienbeginn oder andere schwerwiegende systemische Begleiterkrankungen, die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten oder die Fähigkeit des Patienten, die Studie abzuschließen, beeinträchtigen würden
  • Myokardinfarkt (MI), der weniger als 6 Monate vor der Aufnahme aufgetreten ist, jede bekannte unkontrollierte Arrhythmie, symptomatische Angina pectoris, aktive Ischämie oder Herzinsuffizienz, die nicht durch Medikamente kontrolliert wird
  • Kontraindikation für Kortikosteroide
  • Unwilligkeit, die Einnahme von Kräuterergänzungsmitteln während des Studiums einzustellen
  • Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen
  • Autoimmunerkrankung. Patienten mit einer Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen, einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, sind von dieser Studie ausgeschlossen, ebenso wie Patienten mit einer Vorgeschichte von symptomatischen Erkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis, systemische progressive Sklerose [Sklerodermie], systemischer Lupus erythematodes, Autoimmunvaskulitis). [z. B. Wegener-Granulomatose]); motorische Neuropathie, die autoimmunen Ursprungs ist (z. Guillain-Barre-Syndrom und Myasthenia gravis)
  • Jede nicht-onkologische Impftherapie zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten (bis zu 1 Monat vor oder nach einer Ipilimumab-Dosis)
  • Eine Vorgeschichte einer früheren Behandlung mit Ipilimumab oder einem früheren CD137-Agonisten oder einem Inhibitor oder Agonisten des zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Proteins (CTLA 4).
  • Gefangene oder Patienten, die zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen (z. B. Infektions-) Krankheit zwangsweise festgehalten (unfreiwillig inhaftiert) werden

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
EXPERIMENTAL: Ipilimumab
Neoadjuvant (präoperativ): Zyklen 2 und 3: Ipilimumab 10 mg/kg i.v. über 90 Minuten Adjuvant (postoperativ): Ipilimumab 10 mg/kg i.v. alle 3 Wochen mal 2 Dosen, beginnend 4 Wochen postoperativ (bis zu 10 Wochen ggf Erholung erforderlich) Erhaltungstherapie: Ipilimumab 10 mg/kg/i.v. alle 12 Wochen mal 2 Dosen
Arzneimittel: Ipilimumab

Neoadjuvant (präoperativ): Zyklen 2 und 3: Ipilimumab 10 mg/kg i.v. über 90 Minuten

Adjuvans (postoperativ): Ipilimumab 10 mg/kg i.v. alle 3 Wochen mal 2 Dosen, beginnend 4 Wochen nach der Operation (bis zu 10 Wochen, falls für die Genesung erforderlich)

Erhaltungstherapie: Ipilimumab 10 mg/kg/IV alle 12 Wochen mal 2 Dosen

Andere Namen:
  • Yervoy
Arzneimittel: Paclitaxel, Cisplatin, Carboplatin

Neoadjuvant (vor der Operation) Zyklus 1: Paclitaxel 175 mg/m2 i.v. über 3 Stunden, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m2 i.v. über 60 Minuten oder Carboplatin AUC 6 i.v. über 30-60 Minuten am Tag 1 (alle 21 Tage x 1 Zyklus )

Zyklen 2 und 3: Ipilimumab 10 mg/kg i.v. über 90 Minuten, Paclitaxel 175 mg/m2 i.v. über 3 Stunden, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m2 i.v. über 60 Minuten oder Carboplatin AUC 6 i.v. über 30-60 Minuten am Tag 1( Alle 21 Tage x 2 Zyklen)

Andere Namen:
  • Taxol, Platinol, Paraplatin

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Prozentsatz der Probanden mit nachweisbaren zirkulierenden T-Zellen nach der Behandlung
Zeitfenster: 3 Monate
Das primäre Ziel dieser Studie ist die Bestimmung des Prozentsatzes von Lungenkrebspatienten im Frühstadium mit nachweisbaren zirkulierenden T-Zellen, die spezifisch gegen tumorassoziiertes Antigen (TAA) sind, nachdem sie vor der Operation eine platinbasierte neoadjuvante Chemotherapie plus Ipilimumab erhalten haben. Basierend auf den Bewertungen der intrazellulären Zytokinfärbung (ICS) von Duke in den letzten 8 Jahren sind „nachweisbare“ zirkulierende T-Zellen mit Spezifität gegen TAA definiert als ein CD8-, CD4- und doppelt positiver (DP) (CD4+CD8+) Lymphozytenprozentsatz von ≥ 0,05 %, wobei jeder Wert auch mindestens doppelt so groß ist wie der unstimulierte Hintergrund-Kontrollwert.
3 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Machbarkeit und Verträglichkeit der neoadjuvanten Chemotherapie plus Ipilimumab und Chirurgie
Zeitfenster: 6 Monate

Anzahl der Probanden, bei denen eines der unten aufgeführten Kriterien auftritt:

  • Anzahl der Probanden, die 3 Dosen der präoperativen Therapie erhielten
  • Anzahl der Probanden, die sich innerhalb von 42 Tagen nach Tag 1 des letzten Zyklus der neoadjuvanten Chemotherapie einer chirurgischen Exploration unterziehen
  • Anzahl der Patienten, die sich einer Lobektomie unterziehen und eine operationsbedingte Mortalität aufweisen
  • Anzahl der Patienten, bei denen während der neoadjuvanten Therapie eine dosislimitierende Toxizität (DLT) auftrat. DLT wird als behandlungsbedingt definiert: Hämatologische Toxizität ≥ Grad 4 (ausgenommen Neutropenie ohne Fieber oder Infektion) oder nicht hämatologische Toxizität ≥ Grad 3 (ausgenommen Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, periphere Neuropathie, Reaktion auf eine Chemotherapie-Infusion auf Carboplatin oder Paclitaxel)
6 Monate
Mittleres krankheitsfreies Überleben
Zeitfenster: 5 Jahre
Das krankheitsfreie Überleben (DFS) ist definiert als die Zeit von der chirurgischen Resektion bis zum Wiederauftreten der Krankheit (erstes Wiederauftreten der Krankheit oder Tod, je nachdem, was zuerst eintritt) nach der Operation. Bei lebenden Patienten, die bis zum letzten Follow-up nicht rezidiviert waren, wurde die DFS zum letzten Follow-up-Datum zensiert. Der Kaplan-Meier-Schätzer wird verwendet, um den Median-DFS und sein 95-%-Konfidenzintervall zu schätzen.
5 Jahre
Anzahl der Probanden, bei denen eine Metastasierung auftritt, nach Ort der Metastasierung
Zeitfenster: 3 Monate
Anzahl der Patienten mit einer Metastasierung zwischen Studienbeginn und Zyklus 3
3 Monate
Muster des pathologischen Ansprechens und Ansprechbewertungskriterien beim Ansprechen solider Tumore (RECIST).
Zeitfenster: 3 Monate

Innerhalb jeder Kategorie des RECIST-Ansprechens [partielles Ansprechen (PR), stabile Erkrankung (SD), fortschreitende Erkrankung (PD)] die Anzahl der Patienten, bei denen eine pathologische vollständige Remission, eine pathologische partielle Remission und keine pathologische Remission auftraten. Die RECIST-Bewertung wird nach Abschluss der neoadjuvanten Therapie durchgeführt. Die pathologische Reaktion wird im resezierten Tumor wie folgt bewertet:

  • Keine pathologische Reaktion: Kein Hinweis auf Zelltod oder Tumornekrose
  • Pathologisches partielles Ansprechen: ≥30 % Tumornekrose oder Zelltod
  • Pathologisches vollständiges Ansprechen: Kein Hinweis auf einen lebensfähigen Tumor im Operationspräparat (einschließlich Lungengewebe und sezierter Lymphknoten)
3 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Duke University

Ermittler

  • Hauptermittler: Neal Ready, MD, Duke University Medical Center / Thoracic Oncology Program

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. März 2013

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

30. April 2018

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

30. April 2018

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

26. März 2013

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

28. März 2013

Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)

29. März 2013

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)

26. Februar 2021

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

24. Februar 2021

Zuletzt verifiziert

1. Februar 2021

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • Pro00038093

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