Оценка циркулирующих Т-клеток и инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (ОИЛ) во время/после предоперационной химиотерапии при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) (TOP1201 IPI)
Оценка циркулирующих Т-клеток и инфильтрирующих опухоль лимфоцитов со специфичностью в отношении антигенов, ассоциированных с опухолью, во время и после неоадъювантной химиотерапии и поэтапного введения ипилимумаба при немелкоклеточном раке легкого
Цель этого исследования — оценить, увеличивает ли комбинация неоадъювантной химиотерапии (химиотерапия перед операцией) плюс ипилимумаб при раке легкого количество пациентов с обнаруживаемыми циркулирующими Т-клетками со специфичностью против опухолеассоциированных антигенов (ТАА) с нуля процентов (0%). пациентов до терапии до 20% пациентов после неоадъювантной химиотерапии плюс ипилимумаб.
Это открытое исследование фазы 2. Пациенты с клинической стадией 1B (> 4 см), 2, (N0-2) или 3 немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) и без предшествующей терапии по поводу текущего диагноза рака легкого будут иметь право на участие в исследовании. Субъекты получат 3 цикла неоадъювантной химиотерапии (паклитаксел + цисплатин/карбоплатин). Ипилимумаб будет вводиться во время 2 и 3 циклов стандартной химиотерапии и до 4 циклов только после операции. Субъектам будет проведена стандартная клинически показанная хирургическая резекция их рака легкого, как сочтет целесообразным их хирург.
Будет проведена стандартная диагностика и стадирование, включая: патологический/гистологический диагноз НМРЛ, позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ)/компьютерную томографию (КТ), визуализацию головного мозга и медиастиноскопию. Будут проведены три цикла неоадъювантной химиотерапии. Ипилимумаб будет добавлен к неоадъювантной химиотерапии для циклов 2 и 3. После завершения неоадъювантной терапии будет проведена стандартная хирургическая оценка и терапия. Два цикла монотерапии ипилимумабом будут назначены после операции (адъювантно), после чего следуют 2 цикла поддерживающей терапии.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Исследователи предлагают изучить клеточно-опосредованные эффекты ипилимумаба в сочетании с химиотерапией в неоадъювантной терапии НМРЛ. Общая стратегия оценки иммунитета для предлагаемого неоадъювантного исследования ипилимумаба будет основана на гипотезе о том, что 1) Т-клетки со специфичностью в отношении опухолеассоциированных антигенов, экспрессируемых при прогрессирующем НМРЛ, присутствуют, но функционально нарушены, на исходном уровне, и 2) что иммуномодулирующие эффекты химиотерапии в сочетании с ипилимумабом воздействуют на супрессивные механизмы, восстанавливая функциональную реактивность важных популяций противоопухолевых эффекторных клеток.
Важным потенциальным биомаркером противоопухолевого иммунного ответа является пролиферация и стимуляция циркулирующих Т-клеток, обладающих специфичностью в отношении опухолеассоциированных антигенов (ТАА). На исходном уровне лишь немногие пациенты с раком имеют популяции циркулирующих Т-клеток со специфичностью в отношении ТАА выше обнаруживаемого уровня 0,05% CD8-лимфоцитов. Первичной конечной точкой этого клинического исследования будет определение того, увеличивает ли добавление ипилимумаба к неоадъювантной химиотерапии немелкоклеточного рака легких процент пациентов с циркулирующими Т-клетками, специфичными против ТАА. Мы также будем измерять инфильтрирующие опухоль лимфоциты в удаленных опухолях.
Исследовательские вмешательства:
Исследуемый препарат ипилимумаб будет добавлен к неоадъювантной химиотерапии для циклов 2 и 3. После завершения неоадъювантной терапии будет проведена стандартная хирургическая оценка и терапия. Два цикла монотерапии ипилимумабом будут назначены после операции (адъювантно), после чего следуют 2 цикла поддерживающей терапии.
Неоадъювант:
Цикл 1: Паклитаксел 175 мг/м2 в/в в течение 3 часов с последующим введением цисплатина 75 мг/м2 в течение 60 минут или карбоплатина. 1 цикл) Циклы 2 и 3: ипилимумаб 10 мг/кг в/в в течение 90 минут, паклитаксел 175 мг/м2 в течение 3 часов с последующим введением цисплатина 75 мг/м2 или карбоплатина AUC 6 (максимальная доза 900 мг) в/в в течение 30-60 минут (каждый 21 день x 2 цикла) Хирургическое вмешательство: стандартное хирургическое обследование проводится не позднее, чем через 21 день после введения последней дозы (3-й цикл) химиотерапии с последующим хирургическим вмешательством.
Послеоперационная терапия: (всего после операции будет введено 4 дозы ипилимумаба):
Адъювант: ипилимумаб 10 мг/кг в/в каждые 3 недели x 2 дозы, начиная с 4 недели после операции (до 10 недель, если необходимо для восстановления) Поддерживающая терапия: ипилимумаб 10 мг/кг в/в каждые 12 недель x 2 дозы
Сопутствующие научные меры: Будут проводиться конкретные исследования крови и анализов тканей:
Образцы крови:
• Мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC), выделенные из свежезабранной антикоагулянтной крови, будут проанализированы на наличие циркулирующих Т-клеток со специфичностью в отношении опухолеассоциированных антигенов (TAA) в 4 временных точках, а именно: 1) исходный уровень до лечения, 2) цикл 2. , до терапии ипилимумабом, 3) через 21–36 дней после завершения 3-го цикла химиотерапии перед операцией и 4) через 3–6 недель после адъювантной дозы ипилимумаба №2. Кроме того, PBMC из каждой временной точки будут проанализированы на наличие циркулирующих популяций регуляторных Т-клеток, супрессорных клеток миелоидного происхождения (MDSC), а также активированных и истощенных Т-клеток.
Образцы тканей:
• Опухоль-инфильтрирующие лимфоциты (TIL) будут выделены из резецированной опухоли пациента и проанализированы на наличие инфильтрирующих Т-клеток со специфичностью в отношении антигенов, ассоциированных с опухолью. Кроме того, TIL будет проанализирован на наличие инфильтрирующих популяций регуляторных Т-клеток, супрессорных клеток миелоидного происхождения (MDSC), а также активированных и истощенных Т-клеток.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Соединенные Штаты, 27710
- Duke University Medical Center
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
Пациенты имеют право на участие в исследовании, если они соответствуют всем следующим критериям:
- Гистологически или цитологически подтвержденный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)
- Клиническая стадия 1B (≥4 см на КТ), стадия 2A/2B или стадия 3 (N0-2), поддающаяся хирургической резекции
- Пациенты должны считаться хирургическими кандидатами
- Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
- Отсутствие предшествующей химиотерапии при текущем диагнозе рака легкого
- Возраст ≥ (больше или равен) 18 лет
- Отсутствие активного инвазивного злокачественного новообразования за последние 2 года, кроме немеланомного рака кожи. Рак, который находится на месте, не считается инвазивным
- Подписанное письменное информированное согласие, включая разрешение в соответствии с Законом о переносимости и подотчетности медицинского страхования (HIPAA) в соответствии с руководящими принципами учреждения.
Адекватная функция органа:
- Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) или абсолютное количество гранулоцитов (AGC) ≥1500 на микролитр (мкл)
- Тромбоциты ≥ 100 000 на мкл
- Общий билирубин ≤ (меньше или равно) 1,5 миллиграмма на децилитр (мг/дл)
- Клиренс креатинина ≥ 45 миллилитров в минуту (мл/мин); (Креатинин < 2 мг/дл для приема цисплатина)
- Сывороточная глутамин-щавелевоуксусная трансаминаза / сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (SGOT/SGPT) ≤ 2,5-кратного установленного верхнего предела нормы (ВГН)
- Женщины детородного возраста (не стерилизованные хирургическим путем и в период между менархе и 1 годом после менопаузы) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 48 часов до любой первоначальной процедуры исследования на основе сывороточного теста на беременность. Как сексуально активные мужчины, так и женщины с репродуктивным потенциалом должны дать согласие на использование надежного метода контроля над рождаемостью, определенного пациентом и его лечащим врачом, во время исследования и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Если субъект использует соответствующие методы контрацепции (использование двух форм одновременно) с момента первоначального сывороточного теста на беременность, то последующий тест на беременность можно провести в течение 72 часов после приема исследуемого препарата. Если соответствующие меры контрацепции не были начаты сразу после проведения первого сывороточного теста на беременность, то последующие сывороточные тесты на беременность необходимо провести в течение 48 часов до введения исследуемого препарата.
- Пациенты должны дать согласие на забор крови для участия в исследовании.
Критерий исключения:
Пациенты будут исключены из исследования, если они соответствуют любому из следующих критериев:
- Получали лечение в течение последних 30 дней препаратом, который не получил одобрения регулирующих органов (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA)) ни по какому показанию на момент включения в исследование.
- Одновременное применение любой другой противоопухолевой терапии
- Неспособность соблюдать протокол или процедуры исследования
- Активная инфекция, требующая внутривенного (в/в) введения антибиотиков, противогрибковых или противовирусных препаратов, которая, по мнению исследователя, поставит под угрозу способность пациента переносить терапию.
- Обширное хирургическое вмешательство (кроме радикального хирургического вмешательства по поводу рака легкого) в течение двух недель до начала исследования или другие серьезные сопутствующие системные нарушения, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность пациента или возможность пациента завершить исследование.
- Инфаркт миокарда (ИМ), произошедший менее чем за 6 месяцев до включения, любая известная неконтролируемая аритмия, симптоматическая стенокардия, активная ишемия или сердечная недостаточность, не контролируемая лекарствами
- Противопоказания к кортикостероидам
- Нежелание прекращать прием растительных добавок во время учебы
- Женщины-пациенты, которые беременны или кормят грудью
- Аутоиммунное заболевание. Пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника в анамнезе, включая язвенный колит и болезнь Крона, исключаются из этого исследования, как и пациенты с симптоматическими заболеваниями в анамнезе (например, ревматоидный артрит, системный прогрессирующий склероз [склеродермия], системная красная волчанка, аутоиммунный васкулит). [например, гранулематоз Вегенера]); моторная невропатия, предположительно аутоиммунного происхождения (например, Синдром Гийена-Барре и тяжелая миастения)
- Любая неонкологическая вакцинотерапия, используемая для профилактики инфекционных заболеваний (до 1 месяца до или после введения любой дозы ипилимумаба)
- История предшествующего лечения ипилимумабом или предшествующим агонистом CD137 или ингибитором или агонистом цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного белка (CTLA 4)
- Заключенные или пациенты, принудительно задержанные (недобровольно заключенные) для лечения психиатрического или физического (например, инфекционного) заболевания
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: УХОД
- Распределение: Нет данных
- Интервенционная модель: SINGLE_GROUP
- Маскировка: НИКТО
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Ипилимумаб
Неоадъювантная (до операции): циклы 2 и 3: ипилимумаб 10 мг/кг в/в в течение 90 минут. необходимо для выздоровления) Поддерживающая терапия: ипилимумаб 10 мг/кг в/в каждые 12 недель 2 дозы
|
Неоадъювантная (до операции): циклы 2 и 3: ипилимумаб 10 мг/кг внутривенно в течение 90 минут. Адъювантное лечение (после операции): ипилимумаб 10 мг/кг внутривенно каждые 3 недели по 2 дозы, начиная с 4 недели после операции (до 10 недель, если необходимо для восстановления) Поддерживающая терапия: ипилимумаб 10 мг/кг в/в каждые 12 недель 2 дозы.
Другие имена:
Неоадъювантный (предоперационный) цикл 1: паклитаксел 175 мг/м2 в/в в течение 3 часов, затем цисплатин 75 мг/м2 в/в в течение 60 минут или карбоплатин AUC 6 в/в в течение 30-60 минут в день 1 (каждые 21 день x 1 цикл ) Циклы 2 и 3: ипилимумаб 10 мг/кг в/в в течение 90 минут, паклитаксел 175 мг/м2 в/в в течение 3 часов, затем цисплатин 75 мг/м2 в/в в течение 60 минут или карбоплатин AUC 6 в/в в течение 30–60 минут в день 1 ( Каждые 21 день x 2 цикла)
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Процент субъектов с обнаруживаемыми циркулирующими Т-клетками после лечения
Временное ограничение: 3 месяца
|
Основной целью этого исследования является определение процента пациентов с раком легких на ранней стадии с обнаруживаемыми циркулирующими Т-клетками, специфичными к опухолеассоциированному антигену (ТАА), после неоадъювантной химиотерапии на основе платины плюс ипилимумаб перед операцией.
Основываясь на оценках внутриклеточного окрашивания цитокинов (ICS) по Дьюку за последние 8 лет, «обнаруживаемые» циркулирующие Т-клетки со специфичностью в отношении TAA определяются как процент CD8, CD4 и двойных положительных (DP) (CD4+CD8+) лимфоцитов ≥ 0,05. %, при этом каждое значение также по меньшей мере в два раза превышает фоновое нестимулированное контрольное значение.
|
3 месяца
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Осуществимость и переносимость неоадъювантной химиотерапии плюс ипилимумаб и хирургия
Временное ограничение: 6 месяцев
|
Количество субъектов, отвечающих любому из критериев, перечисленных ниже:
|
6 месяцев
|
|
Медиана безрецидивной выживаемости
Временное ограничение: 5 лет
|
Безрецидивная выживаемость (DFS) определяется как время от хирургической резекции до рецидива заболевания (первый рецидив заболевания или смерть, в зависимости от того, что наступит раньше) после операции.
Живые пациенты, у которых не было рецидивов на момент последнего наблюдения, подвергались цензуре DFS на дату последнего наблюдения.
Оценщик Каплана-Мейера будет использоваться для оценки медианы DFS и ее 95% доверительного интервала.
|
5 лет
|
|
Количество субъектов с метастазами по месту метастазирования
Временное ограничение: 3 месяца
|
Количество пациентов с метастазами между исходным уровнем и циклом 3
|
3 месяца
|
|
Паттерны патологического ответа и критерии оценки ответа при солидной опухоли (RECIST) Ответ
Временное ограничение: 3 месяца
|
В каждой категории ответа RECIST [частичный ответ (PR), стабильное заболевание (SD), прогрессирующее заболевание (PD)] число субъектов, испытывающих патологический полный ответ, патологический частичный ответ и отсутствие патологического ответа. Оценка RECIST будет проводиться после завершения неоадъювантной терапии. Патологический ответ будет оцениваться в резецированной опухоли следующим образом:
|
3 месяца
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Neal Ready, MD, Duke University Medical Center / Thoracic Oncology Program
Публикации и полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Завершение исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (ОЦЕНИВАТЬ)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Заболевания дыхательных путей
- Новообразования
- Легочные заболевания
- Новообразования по локализации
- Новообразования дыхательных путей
- Грудные новообразования
- Рак, Бронхогенный
- Бронхиальные новообразования
- Новообразования легких
- Карцинома немелкоклеточного легкого
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Противоопухолевые агенты
- Модуляторы тубулина
- Антимитотические агенты
- Модуляторы митоза
- Противоопухолевые агенты растительного происхождения
- Противоопухолевые агенты, иммунологические
- Ингибиторы иммунных контрольных точек
- Карбоплатин
- Паклитаксел
- Цисплатин
- Ипилимумаб
Другие идентификационные номера исследования
- Pro00038093
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .