Avaliação de Células T Circulantes e Linfócitos Infiltrantes Tumorais (TILs) Durante/Após a Quimioterapia Pré-Cirúrgica em Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas (NSCLC) (TOP1201 IPI)
Avaliação de Células T Circulantes e Linfócitos Infiltrantes Tumorais com Especificidades Contra Antígenos Associados a Tumores Durante e Após Quimioterapia Neoadjuvante e Ipilimumabe Faseado em Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas
O objetivo deste estudo é avaliar se a combinação de quimioterapia neoadjuvante (quimioterapia antes da cirurgia) mais ipilimumabe para câncer de pulmão aumenta o número de pacientes com células T circulantes detectáveis com especificidades contra antígenos associados ao tumor (TAA) de zero por cento (0%) de pacientes antes da terapia para 20% dos pacientes após quimioterapia neoadjuvante mais ipilimumabe.
Este é um estudo de Fase 2 de rótulo aberto. Pacientes com estágio clínico 1B (>4 cm), 2, (N0-2) ou 3 câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) e nenhuma terapia anterior para o diagnóstico atual de câncer de pulmão serão elegíveis para o estudo. Os indivíduos receberão 3 ciclos de quimioterapia neoadjuvante (paclitaxel + cisplatina/carboplatina). O ipilimumabe será administrado durante os ciclos 2 e 3 da quimioterapia padrão e por até 4 ciclos sozinho após a cirurgia. Os indivíduos serão submetidos a ressecção cirúrgica padrão clinicamente indicada de seu câncer de pulmão, conforme considerado apropriado por seu cirurgião.
O diagnóstico padrão e o estadiamento serão realizados, incluindo: diagnóstico patológico/histológico de NSCLC, tomografia por emissão de pósitrons (PET)/tomografia computadorizada (TC), imagem cerebral e mediastinoscopia. Serão administrados três ciclos de quimioterapia neoadjuvante. O ipilimumabe será adicionado à quimioterapia neoadjuvante para os ciclos 2 e 3. A avaliação cirúrgica padrão e a terapia serão realizadas após a conclusão da terapia neoadjuvante. Dois ciclos de ipilimumabe como agente único serão administrados após a cirurgia (adjuvante), seguidos por 2 ciclos de terapia de manutenção.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Os investigadores propõem estudar os efeitos mediados por células de ipilimumab em combinação com quimioterapia no cenário neoadjuvante para NSCLC. A estratégia de avaliação imunológica geral para o estudo neoadjuvante proposto com ipilimumabe será baseada na hipótese de que 1) células T com especificidades contra antígenos associados ao tumor expressos pelo NSCLC em progressão do paciente estão presentes, mas funcionalmente prejudicadas, na linha de base, e 2) que o imunomodulador os efeitos da quimioterapia mais ipilimumabe afetarão os mecanismos supressores, restaurando a reatividade funcional para importantes populações de células efetoras antitumorais.
Um importante biomarcador potencial para resposta imune antitumoral é a proliferação e estimulação de células T circulantes com especificidades contra antígenos associados a tumores (TAA). No início, poucos pacientes com câncer têm populações de células T circulantes com especificidades contra TAA acima do nível detectável de 0,05% de linfócitos CD8. O objetivo primário deste ensaio clínico será determinar se a adição de ipilimumabe à quimioterapia neoadjuvante para câncer de pulmão de células não pequenas aumenta a porcentagem de pacientes com células T circulantes com especificidades contra TAA. Também mediremos os linfócitos infiltrados no tumor em tumores ressecados.
Intervenções do estudo:
O agente experimental, ipilimumab, será adicionado à quimioterapia neoadjuvante para os ciclos 2 e 3. A avaliação cirúrgica padrão e a terapia serão realizadas após a conclusão da terapia neoadjuvante. Dois ciclos de ipilimumabe como agente único serão administrados após a cirurgia (adjuvante), seguidos por 2 ciclos de terapia de manutenção.
Neoadjuvante:
Ciclo 1: Paclitaxel 175 mg/m2 IV durante 3 horas seguido de cisplatina 75 mg/m2 durante 60 minutos ou área sob a curva de carboplatina (AUC) 6 (limitada a 900 mg) durante 30-60 minutos no dia 1 (a cada 21 dias x 1 ciclo) Ciclos 2 e 3: Ipilimumab 10 mg/kg IV durante 90 minutos, Paclitaxel 175 mg/m2 durante 3 horas seguido de cisplatina 75 mg/m2 ou carboplatina AUC 6 (limitado a 900 mg) IV durante 30-60 minutos (a cada 21 dias x 2 ciclos) Cirurgia: A avaliação cirúrgica padrão ocorrerá pelo menos 21 dias após a última dose (Ciclo 3) de quimioterapia seguida de terapia cirúrgica.
Terapia pós-cirúrgica: (total de 4 doses de ipilimumabe serão administradas no pós-operatório):
Adjuvante: Ipilimumabe 10 mg/kg IV a cada 3 semanas x 2 doses, começando 4 semanas após a cirurgia (até 10 semanas se necessário para recuperação) Manutenção: Ipilimumabe 10 mg/kg IV a cada 12 semanas x 2 doses
Medidas científicas correlativas: O(s) teste(s) de sangue e tecido de pesquisa específica do estudo serão conduzidos:
Amostras de sangue:
• Células mononucleares do sangue periférico (PBMC) isoladas de sangue anticoagulado recém-colhido serão analisadas para células T circulantes com especificidades contra antígenos associados a tumores (TAA) em 4 pontos de tempo, ou seja, 1) Linha de base antes do tratamento, 2) ciclo 2 , antes da terapia com ipilimumabe, 3) 21-36 dias após a conclusão da quimioterapia do ciclo 3 antes da cirurgia e 4) 3-6 semanas após a dose adjuvante de ipilimumabe #2. Além disso, PBMC de cada um dos pontos de tempo serão analisados quanto à presença de populações circulantes de células T reguladoras, células supressoras derivadas de mieloides (MDSC), bem como células T ativadas e esgotadas.
Amostras de Tecido:
• Os linfócitos infiltrantes do tumor (TILs) serão isolados do tumor ressecado do paciente e analisados quanto à infiltração de células T com especificidades contra antígenos associados ao tumor. Além disso, o TIL será analisado quanto à presença de populações infiltrantes de células T reguladoras, células supressoras derivadas de mielóide (MDSC), bem como células T ativadas e esgotadas.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27710
- Duke University Medical Center
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
Os pacientes são elegíveis para participar do estudo se atenderem a todos os seguintes critérios:
- Câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) documentado histologicamente ou citologicamente
- Estágio clínico 1B (≥4cm por TC), Estágio 2A/2B ou Estágio 3 (N0-2) passível de ressecção cirúrgica
- Os pacientes devem ser considerados candidatos cirúrgicos
- Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
- Sem quimioterapia anterior para o diagnóstico atual de câncer de pulmão
- A idade é ≥ (maior ou igual a) 18 anos
- Nenhuma neoplasia invasiva ativa nos últimos 2 anos, exceto câncer de pele não melanoma. Cânceres in situ não são considerados invasivos
- Consentimento informado assinado por escrito, incluindo autorização da Lei de Portabilidade e Responsabilidade de Seguro Saúde (HIPAA) de acordo com as diretrizes institucionais
Função adequada dos órgãos:
- Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ou contagem absoluta de granulócitos (AGC) ≥1500 por microlitro (uL)
- Plaquetas ≥ 100.000 por uL
- Bilirrubina total ≤ (menor ou igual a) 1,5 miligrama por decilitro (mg/dL)
- Depuração de creatinina ≥ 45 mililitros por minuto (mL/min); (Creatinina < 2mg/dL para receber cisplatina)
- Transaminase glutâmico-oxaloacética sérica / Transaminase glutâmico pirúvica sérica (SGOT/SGPT) ≤ 2,5x limite superior normal institucional (LSN)
- Mulheres com potencial para engravidar (não esterilizadas cirurgicamente e entre a menarca e 1 ano após a menopausa) devem testar negativo para gravidez dentro de 48 horas antes de qualquer procedimento inicial do estudo com base em um teste de gravidez sérico. Homens e mulheres sexualmente ativos com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método confiável de controle de natalidade, conforme determinado pelo paciente e sua equipe de saúde, durante o estudo e por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo. Se o sujeito usar métodos contraceptivos apropriados (o uso de duas formas ao mesmo tempo) a partir do momento do teste de gravidez sérico inicial, então o teste de gravidez subsequente pode ser feito dentro de 72 horas após receber a administração do medicamento em estudo. Se as medidas anticoncepcionais apropriadas não forem iniciadas imediatamente com o primeiro teste de gravidez sérico, os testes de gravidez séricos subsequentes devem ser feitos dentro de 48 horas antes da administração do medicamento em estudo
- Os pacientes devem concordar em pesquisar amostras de sangue para participar do estudo
Critério de exclusão:
Os pacientes serão excluídos do estudo se atenderem a qualquer um dos seguintes critérios:
- Tiveram tratamento nos últimos 30 dias com um medicamento que não recebeu aprovação regulatória (Food and Drug Administration (FDA)) para qualquer indicação no momento da entrada no estudo
- Administração concomitante de qualquer outra terapia antitumoral
- Incapacidade de cumprir o protocolo ou os procedimentos do estudo
- Infecção ativa que requer antibióticos intravenosos (IV), agentes antifúngicos ou antivirais que, na opinião do investigador, comprometeriam a capacidade do paciente de tolerar a terapia
- Cirurgia de grande porte (exceto cirurgia definitiva de câncer de pulmão) dentro de duas semanas do estudo ou outros distúrbios sistêmicos concomitantes graves que, na opinião do investigador, comprometeriam a segurança do paciente ou comprometeriam a capacidade do paciente de concluir o estudo
- Infarto do miocárdio (IM) ocorrido menos de 6 meses antes da inclusão, qualquer arritmia descontrolada conhecida, angina pectoris sintomática, isquemia ativa ou insuficiência cardíaca não controlada por medicamentos
- Contra-indicação aos corticosteróides
- Falta de vontade de parar de tomar suplementos de ervas durante o estudo
- Doentes do sexo feminino grávidas ou a amamentar
- Doença auto-imune. Pacientes com história de doença inflamatória intestinal, incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn, são excluídos deste estudo, assim como pacientes com história de doença sintomática (por exemplo, artrite reumatóide, esclerose sistêmica progressiva [esclerodermia], lúpus eritematoso sistêmico, vasculite autoimune [por exemplo, Granulomatose de Wegener]); neuropatia motora considerada de origem autoimune (ex. Síndrome de Guillain-Barré e Miastenia Gravis)
- Qualquer terapia de vacina não oncológica usada para prevenção de doenças infecciosas (até 1 mês antes ou depois de qualquer dose de ipilimumabe)
- Uma história de tratamento anterior com ipilimumabe ou agonista de CD137 anterior ou inibidor ou agonista de proteína associada a linfócitos T citotóxicos (CTLA 4)
- Prisioneiros ou pacientes detidos compulsoriamente (involuntariamente encarcerados) para tratamento de uma doença psiquiátrica ou física (por exemplo, infecciosa)
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: SINGLE_GROUP
- Mascaramento: NENHUM
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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EXPERIMENTAL: Ipilimumabe
Neoadjuvante (Pré-Cirurgia): Ciclos 2 e 3: Ipilimumab 10 mg/kg IV durante 90 minutos Adjuvante (Pós-Cirurgia): Ipilimumab 10 mg/kg IV cada 3 semanas vezes 2 doses começando 4 semanas após a cirurgia (até 10 semanas se necessário para recuperação) Manutenção: Ipilimumabe 10 mg/kg/IV a cada 12 semanas vezes 2 doses
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Neoadjuvante (pré-cirurgia): ciclos 2 e 3: ipilimumabe 10 mg/kg IV durante 90 minutos Adjuvante (pós-cirurgia): Ipilimumabe 10 mg/kg IV a cada 3 semanas vezes 2 doses começando 4 semanas após a cirurgia (até 10 semanas se necessário para recuperação) Manutenção: Ipilimumabe 10 mg/kg/IV a cada 12 semanas vezes 2 doses
Outros nomes:
Neoadjuvante (pré-cirurgia) Ciclo 1: Paclitaxel 175 mg/m2 IV durante 3 horas, seguido de Cisplatina 75 mg/m2 IV durante 60 minutos ou carboplatina AUC 6 IV durante 30-60 minutos no dia 1 (a cada 21 dias x 1 ciclo ) Ciclos 2 e 3: Ipilimumab 10 mg/kg IV durante 90 minutos, Paclitaxel 175 mg/m2 IV durante 3 horas, seguido de Cisplatina 75 mg/m2 IV durante 60 minutos ou carboplatina AUC 6 IV durante 30-60 minutos no dia 1( A cada 21 dias x 2 ciclos)
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Porcentagem de indivíduos com células T circulantes detectáveis após o tratamento
Prazo: 3 meses
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O objetivo principal deste estudo é determinar a porcentagem de pacientes com câncer de pulmão em estágio inicial com células T circulantes detectáveis específicas contra o antígeno associado ao tumor (TAA) após receberem quimioterapia neoadjuvante à base de platina mais ipilimumabe antes da cirurgia.
Com base nas avaliações de coloração de citocinas intracelulares (ICS) de Duke nos últimos 8 anos, as células T circulantes "detectáveis" com especificidade contra TAA são definidas como uma porcentagem de linfócitos CD8, CD4 e duplo positivo (DP) (CD4+CD8+) de ≥ 0,05 % com cada valor também sendo pelo menos o dobro do valor de controle não estimulado de fundo.
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3 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Viabilidade e tolerabilidade da quimioterapia neoadjuvante mais ipilimumabe e cirurgia
Prazo: 6 meses
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Número de indivíduos que experimentam qualquer um dos critérios listados abaixo:
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6 meses
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Sobrevida mediana livre de doença
Prazo: 5 anos
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A sobrevida livre de doença (DFS) é definida como o tempo desde a ressecção cirúrgica até a recorrência da doença (primeira recorrência da doença ou morte, o que ocorrer primeiro) após a cirurgia.
Os pacientes vivos que não recidivaram até o último acompanhamento tiveram DFS censurado na última data de acompanhamento.
O estimador de Kaplan-Meier será usado para estimar o DFS mediano e seu intervalo de confiança de 95%.
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5 anos
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Número de indivíduos que experimentaram uma metástase por local da metástase
Prazo: 3 meses
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Número de pacientes com metástase entre a linha de base e o ciclo 3
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3 meses
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Padrões de Resposta Patológica e Critérios de Avaliação de Resposta em Tumor Sólido (RECIST)
Prazo: 3 meses
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Dentro de cada categoria de resposta RECIST [resposta parcial (PR), doença estável (SD), doença progressiva (PD)], o número de indivíduos que apresentam uma resposta patológica completa, resposta patológica parcial e nenhuma resposta patológica. A avaliação do RECIST será realizada após a conclusão da terapia neoadjuvante. A resposta patológica será avaliada no tumor ressecado da seguinte forma:
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3 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Neal Ready, MD, Duke University Medical Center / Thoracic Oncology Program
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (REAL)
Conclusão do estudo (REAL)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (REAL)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
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- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Antineoplásicos
- Moduladores de Tubulina
- Agentes Antimitóticos
- Moduladores de Mitose
- Agentes Antineoplásicos Fitogênicos
- Agentes Antineoplásicos Imunológicos
- Inibidores de Ponto de Verificação Imunológica
- Carboplatina
- Paclitaxel
- Cisplatina
- Ipilimumabe
Outros números de identificação do estudo
- Pro00038093
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