Kwantificering van geneesmiddelen en hun afbraakproducten

Voor een effectieve farmacotherapie bij patiënten met verschillende demografische kenmerken (leeftijd, gewicht of vetvrije massa) is er vaak een gebrek aan informatie over de dosering van geneesmiddelen.

De voorspelbaarheid van de werking van een medicijn wordt bovendien aangetast door genetische aanleg. Zelfs als het effect van genetische varianten is aangetoond, is het betreffende kenmerk voor de patiënt meestal niet bekend.

Een studie (Gamelin et al., 2008) van het "oude" cytostatische medicijn 5-fluorouracil toont bijvoorbeeld de genetisch afhankelijke werkzaamheid ervan.

Slechts bij ongeveer een derde van de patiënten bereikt de concentratie het gewenste therapeutische bereik (de dosering aangepast aan het lichaamsoppervlak).

Er is een aanzienlijk gebrek aan informatie over de farmacokinetiek, vooral bij ernstig zieke patiënten.

Deze patiënten worden uitgesloten in moderne onderzoeken naar de goedkeuring van geneesmiddelen, hoewel wordt verwacht dat, afhankelijk van het geneesmiddel, later veel patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis, nierfunctievervangende therapie, ernstige leverfunctiestoornis, sepsis of meervoudig orgaanfalen de stof kunnen krijgen.

Deze kennislacune over de specifieke farmacokinetiek van geneesmiddelen in geselecteerde populaties is niet alleen aanwezig voor nieuwe geneesmiddelen, maar ook voor geneesmiddelen die al tientallen jaren in therapie worden gebruikt.

Met name voor het effect van lichaamsgewicht en leverfunctie op de farmacokinetiek zijn de gegevens zeer schaars. Voor dit laatste is het gebrek aan gegevens vooral opvallend bij het zoeken naar gegevens over patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis. Als er af en toe gegevens beschikbaar zijn voor specifieke geneesmiddelen, dan zijn deze voor de meeste stoffen niet voldoende om een ​​veilig doseringsregime te ontwikkelen. voor het bovengenoemde voorbeeld van 5-fluorouracil. Bovendien zijn voor veel geneesmiddelen geen betrouwbare farmacokinetische gegevens beschikbaar bij nierinsufficiëntie of nierfunctievervangende therapie. De beschikbare gegevens zijn over het algemeen veel beter dan bij leverinsufficiëntie, maar vooral het gebrek aan gegevens over de farmacokinetiek van metabolieten bij nierinsufficiëntie kan van belang zijn, aangezien dergelijke metabolieten actief zijn en een belangrijke rol spelen bij het effect, maar ze kunnen ook verantwoordelijk voor bijwerkingen. Ter illustratie is de "Fachinformation" (vanaf 30 april 2012), het wettelijk bindende document voor doseringskwesties van drugs in Duitsland, bijgevoegd. Deze tabel geeft een selectie van belangrijke medicijnen, maar is niet uitputtend.

In ziekenhuizen worden overwegend ernstig zieke patiënten behandeld en worden meerdere medicijnen tegelijk toegediend. De kwestie van geneesmiddel-geneesmiddelinteractie staat dus in het middelpunt van de belangstelling. Onverwachte nieuwe klinische interacties van geneesmiddelen die al lang bekend zijn, of interacties van bekende stoffen met nieuwe stoffen worden gemeld. Een recent voorbeeld is een interactie veroorzaakt door cotrimoxazol, een combinatie van geneesmiddelen die al tientallen jaren wordt gebruikt (Antoniou et al., 2011).

Samenvattend kan worden gesteld dat er bij medicamenteuze therapie grote vraag is naar zowel de kwantificering van in vivo plasma- en vloeistofconcentraties als het kwantificeren van het effect van verschillende kenmerken op de farmacokinetiek van de geneesmiddelen. Daarom moeten concentraties worden gemeten voor een breed scala aan stoffen die in het Universitair Ziekenhuis van Keulen worden gebruikt, inclusief hun respectieve metabolieten. Concentraties zowel in plasma als in CSF (voor geneesmiddelen waarvan wordt aangenomen dat ze een effect hebben op het centrale zenuwstelsel) zullen worden gekwantificeerd. Deze screeningbenadering is mogelijk dankzij de toenemende beschikbaarheid van zeer gevoelige en selectieve vloeistofchromatografie - tandem massaspectrometrie (LC-MS/MS) methoden, waardoor het aantal meetbare stoffen aanzienlijk is toegenomen. De initiële focus van ons project ligt op de anti-infectieuze, antineoplastische en antipsychotische middelen.