Количественная оценка лекарств и продуктов их распада

Для эффективной фармакотерапии у пациентов с различными демографическими характеристиками (возраст, вес или безжировая масса тела) часто не хватает информации о дозировке препаратов.

На предсказуемость действия препарата дополнительно влияет генетическая предрасположенность. Даже если эффект генетических вариантов был продемонстрирован, соответствующая характеристика пациента обычно неизвестна.

Например, исследование (Gamelin et al., 2008) «старого» цитостатического препарата 5-фторурацила показывает его генетически зависимую эффективность.

Только примерно у одной трети пациентов концентрация достигает желаемого терапевтического диапазона (доза регулируется в зависимости от поверхности тела).

Существует значительный недостаток информации о фармакокинетике, особенно у пациентов в критическом состоянии.

Эти пациенты исключены из современных исследований по одобрению лекарств, хотя ожидается, что, в зависимости от препарата, многие пациенты с тяжелым нарушением функции почек, заместительной почечной терапией, тяжелой дисфункцией печени, сепсисом или полиорганной недостаточностью могут впоследствии получить это вещество.

Этот пробел в знаниях о специфической фармакокинетике лекарств в отдельных популяциях присутствует не только для новых лекарств, но и для тех, которые уже десятилетиями используются в терапии.

Данные о влиянии массы тела и функции печени на фармакокинетику очень скудны. Для последнего особенно бросается в глаза отсутствие данных при поиске данных о пациентах с тяжелой печеночной дисфункцией. Если имеются отдельные данные по конкретным лекарствам, то для большинства веществ их недостаточно для разработки безопасного режима дозирования, т.е. для вышеупомянутого примера 5-фторурацила. Кроме того, для многих препаратов отсутствуют надежные фармакокинетические данные при почечной недостаточности или заместительной почечной терапии. Имеющиеся данные, как правило, намного лучше, чем при печеночной недостаточности, но особенно может иметь значение отсутствие данных о фармакокинетике метаболитов при почечной недостаточности, поскольку такие метаболиты активны и играют важную роль в эффекте, но они также могут ответственность за побочные эффекты. Для иллюстрации прилагается «Fachinformation» (по состоянию на 30 апреля 2012 г.), юридически обязывающий документ по вопросам дозирования лекарств в Германии. В этой таблице представлен выбор важных препаратов, хотя она и не является исчерпывающей.

В стационарах лечат преимущественно тяжелобольных и одновременно вводят несколько препаратов. Таким образом, проблема лекарственного взаимодействия находится в центре внимания. Сообщается о неожиданных новых клинических взаимодействиях давно известных препаратов или о взаимодействиях хорошо известных веществ с новыми веществами. Недавним примером является взаимодействие, вызванное котримоксазолом, комбинацией лекарственных средств, используемой в течение десятилетий (Antoniou et al., 2011).

Подводя итог, можно констатировать, что в лекарственной терапии существует высокая потребность как в количественном определении концентраций лекарств в плазме и ликворе in vivo, так и в количественном определении влияния различных характеристик на фармакокинетику лекарств. Таким образом, необходимо измерять концентрации широкого спектра веществ, которые используются в больнице Кёльнского университета, включая их соответствующие метаболиты. Концентрации как в плазме, так и в спинномозговой жидкости (для препаратов, которые, как предполагается, оказывают влияние на центральную нервную систему) будут количественно определены. Этот подход к скринингу стал возможен благодаря растущей доступности высокочувствительных и селективных методов жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС), благодаря чему количество измеряемых веществ заметно увеличилось. Первоначальное внимание нашего проекта направлено на противоинфекционные, противоопухолевые и антипсихотические средства.