Trametinib en Akt-remmer GSK2141795 bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerde triple-negatieve borstkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten volgens institutionele richtlijnen histologisch of cytologisch bevestigde gemetastaseerde invasieve borstkanker hebben die negatief is voor de oestrogeenreceptor (ER), progesteronreceptor (PR) en HER2
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors versie 1.1 [RECIST 1.1])
• Patiënten moeten zijn blootgesteld aan ten minste 1 en niet meer dan 3 eerdere chemotherapieregimes voor de behandeling van gemetastaseerde borstkanker
• Patiënten moeten instemmen met zowel een voorbehandeling als een verplichte onderzoeksbiopsie na de behandeling voordat ze zich inschrijven voor het onderzoek, en daarom moeten ze weefsel (exclusief bot of hersenen) hebben dat vatbaar is voor biopsie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden
• Kan oraal toegediende medicatie doorslikken en vasthouden en heeft geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen
• Alle eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten moeten Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 4 (CTCAE v4) graad =< 1 zijn (behalve alopecia) op het moment van inschrijving
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 75.000/mcL
• Totaal bilirubine =< 1,5 × institutionele bovengrens van normaal
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 × institutionele bovengrens van normaal
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >= institutionele ondergrens van normaal door echocardiogram (ECHO) of multiple gated acquisitiescan (MUGA)
• Serumcreatinine =< 1,5 mg/dL OF berekende creatinineklaring (Cockcroft-Gault formule) >= 50 ml/min OF 24-uurs urine creatinineklaring >= 50 ml/min
• Patiënten moeten een gecontroleerde bloeddruk hebben met een systolische bloeddruk < 140 mmHg en diastolische bloeddruk < 90 mmHg; bloeddrukverlagende medicijnen zijn toegestaan
• Patiënten moeten ten minste 4 weken verwijderd zijn van de laatste bestralingsdosis; patiënten moeten ten minste 4 weken verwijderd zijn van de laatste chemotherapie, gerichte therapie of biologische therapie (uitzondering toegestaan ​​voor een wash-out van 2 weken voor patiënten die chemotherapie ondergingen met een lagere dosis dan de standaardbehandelingsdosis, zolang aan alle andere geschiktheidscriteria wordt voldaan) ; patiënten moeten ten minste 4 weken verwijderd zijn van de laatste chirurgische ingreep en hersteld zijn van alle postoperatieve complicaties
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen; mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van trametinib monotherapie of in combinatie met toediening van GSK2141795
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Geschiedenis van een andere maligniteit

  • Uitzondering: patiënten die 3 jaar ziektevrij zijn, of patiënten met een voorgeschiedenis van volledig gereseceerde niet-melanome huidkanker en/of patiënten met indolente secundaire maligniteiten komen in aanmerking
• Geschiedenis van interstitiële longziekte of pneumonitis
• Geschiedenis van diabetes mellitus type I; als een patiënt diabetes type II heeft, moet deze een hemoglobine (hemoglobine A1C) = < 8% hebben; patiënten met een screening nuchtere glucosewaarde > 120 mg/dL worden uitgesloten
• Ongecontroleerde hypothyreoïdie; patiënten moeten bij baseline een normaal schildklierstimulerend hormoon (TSH) hebben volgens de standaarden van de instelling
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Personen met symptomatische of progressieve hersenmetastasen komen niet in aanmerking; proefpersonen met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als zij >= 3 weken na afronding van de lokale therapie geen radiologische of andere tekenen van progressie in de hersenen hebben; elk gebruik van corticosteroïden voor hersenmetastasen moet zijn gestaakt zonder dat er symptomen optreden gedurende >= 3 weken voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek
• Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als trametinib monotherapie of trametinib in combinatie met GSK2141795

• Actueel gebruik van een verboden medicijn; de volgende medicijnen of niet-medicamenteuze therapieën zijn verboden:

  • Andere antikankertherapie tijdens studiebehandeling (megestrol indien gebruikt als eetluststimulans is toegestaan)
  • Gelijktijdig gebruik van alle kruidensupplementen is tijdens het onderzoek verboden (inclusief, maar niet beperkt tot, sint-janskruid, kava, ephedra [ma huang], gingko biloba, yohimbe, saw palmetto of ginseng)
  • Patiënten die sterke remmers of inductoren van cytochroom P450, familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP3A4) krijgen, komen niet in aanmerking
• Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs/risico van retinale veneuze occlusie (RVO) of centrale sereuze retinopathie (CSR) of predisponerende factoren voor RVO of CSR (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, ongecontroleerde hypertensie, voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen; zichtbare retinale pathologie als beoordeeld door oogheelkundig onderzoek dat wordt beschouwd als een risicofactor voor RVO of CSR, zoals bewijs van nieuwe cupping van de optische schijf, bewijs van nieuwe gezichtsvelddefecten en intraoculaire druk> 21 mm Hg
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek. Borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met trametinib monotherapie of trametinib in combinatie met GSK2141795.
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten op antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking