Trametinib und Akt-Inhibitor GSK2141795 bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten metastasierten invasiven Brustkrebs haben, der gemäß den institutionellen Richtlinien für den Östrogenrezeptor (ER), den Progesteronrezeptor (PR) und HER2 negativ ist
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 [RECIST 1.1])
• Die Patientinnen müssen mindestens 1 und nicht mehr als 3 vorherige Chemotherapieschemata zur Behandlung von metastasierendem Brustkrebs erhalten haben
• Die Patienten müssen sowohl einer obligatorischen Forschungsbiopsie vor als auch nach der Behandlung zustimmen, bevor sie sich für die Studie anmelden, und müssen daher Gewebe (außer Knochen oder Gehirn) haben, das für eine Biopsie geeignet ist
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• Kann oral verabreichte Medikamente schlucken und zurückhalten und hat keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien, die die Resorption verändern könnten, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms
• Alle behandlungsbedingten Toxizitäten müssen zum Zeitpunkt der Einschreibung Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4 (CTCAE v4) Grad =< 1 (außer Alopezie) sein
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 75.000/μl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= Institutionelle Untergrenze des Normalwerts durch Echokardiogramm (ECHO) oder multiplen Gated Acquisition Scan (MUGA)
• Serum-Kreatinin =< 1,5 mg/dl ODER berechnete Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Formel) >= 50 ml/min ODER 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min
• Die Patienten müssen einen kontrollierten Blutdruck mit einem systolischen Blutdruck < 140 mmHg und einem diastolischen < 90 mmHg haben; blutdrucksenkende Medikamente sind erlaubt
• Patienten müssen mindestens 4 Wochen von der letzten Strahlendosis entfernt sein; Patienten müssen mindestens 4 Wochen von der letzten Chemotherapie, zielgerichteten Therapie oder biologischen Therapie entfernt sein (Ausnahme zulässig für eine 2-wöchige Auswaschung für Patienten, die eine Chemotherapie mit weniger als einer Standarddosis erhielten, solange alle anderen Zulassungskriterien erfüllt sind) ; Patienten müssen seit dem letzten chirurgischen Eingriff mindestens 4 Wochen alt sein und sich von allen postoperativen Komplikationen erholt haben
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme verpflichten, eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Männer, die in diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Trametinib-Monotherapie oder in Kombination mit der Verabreichung von GSK2141795 eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Geschichte einer anderen Malignität

  • Ausnahme: Patienten, die seit 3 ​​Jahren krankheitsfrei sind, oder Patienten mit vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs in der Anamnese und/oder Patienten mit indolenten sekundären Malignomen sind förderfähig
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis
• Vorgeschichte von Diabetes mellitus Typ I; wenn ein Patient Typ-II-Diabetes hat, muss er einen Hämoglobinwert (Hämoglobin A1C) = < 8 % haben; Patienten mit einem Screening-Nüchternglukosewert > 120 mg/dL werden ausgeschlossen
• Unkontrollierte Hypothyreose; Patienten müssen gemäß institutionellen Standards zu Studienbeginn ein normales Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH) aufweisen
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Personen mit symptomatischen oder fortschreitenden Hirnmetastasen sind nicht förderfähig; Patienten mit behandelten Hirnmetastasen sind geeignet, wenn sie keine röntgenologischen oder anderen Anzeichen einer Progression im Gehirn für >= 3 Wochen nach Abschluss der lokalen Therapie aufweisen; Jegliche Anwendung von Kortikosteroiden bei Hirnmetastasen muss ohne nachfolgendes Auftreten von Symptomen >= 3 Wochen vor Studieneinschluss abgesetzt worden sein
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Trametinib-Monotherapie oder Trametinib in Kombination mit GSK2141795 zurückzuführen sind

• Aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments; Folgende Medikamente oder nicht-medikamentöse Therapien sind verboten:

  • Andere Krebstherapie während der Studienbehandlung (Megestrol, wenn es als Appetitanreger verwendet wird, ist erlaubt)
  • Die gleichzeitige Verwendung aller pflanzlichen Nahrungsergänzungsmittel ist während der Studie verboten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Johanniskraut, Kava, Ephedra [ma huang], Gingko Biloba, Yohimbe, Sägepalme oder Ginseng).
  • Patienten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450, Familie 3, Subfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4) erhalten, sind nicht geeignet
• Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise/Risiko eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder einer zentralen serösen Retinopathie (CSR) oder prädisponierende Faktoren für RVO oder CSR (z. B. unkontrolliertes Glaukom oder okulare Hypertonie, unkontrollierte Hypertonie, Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndrome in der Vorgeschichte; sichtbare retinale Pathologie wie z durch ophthalmologische Untersuchung beurteilt, die als Risikofaktor für RVO oder CSR angesehen wird, wie z. B. Nachweis einer neuen Papillenverkleinerung, Nachweis neuer Gesichtsfelddefekte und Augeninnendruck > 21 mm Hg
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, das Stillen sollte abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Trametinib-Monotherapie oder Trametinib in Kombination mit GSK2141795 behandelt wird
• Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind nicht geeignet