Trametinib e inibitore di Akt GSK2141795 nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario triplo negativo metastatico

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma mammario invasivo metastatico confermato istologicamente o citologicamente negativo per il recettore degli estrogeni (ER), il recettore del progesterone (PR) e HER2 secondo le linee guida istituzionali
• I pazienti devono avere una malattia misurabile (Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 [RECIST 1.1])
• I pazienti devono essere stati esposti ad almeno 1 e non più di 3 precedenti regimi chemioterapici per il trattamento del carcinoma mammario metastatico
• I pazienti devono acconsentire a una biopsia di ricerca obbligatoria sia pretrattamento che post-trattamento prima di arruolarsi nello studio e, pertanto, devono avere tessuto (esclusi ossa o cervello) suscettibile di biopsia
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• In grado di deglutire e trattenere i farmaci somministrati per via orale e non presenta alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come la sindrome da malassorbimento o la resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino
• Tutte le tossicità correlate al trattamento precedente devono essere di grado Common Terminology Criteria for Adverse Events versione 4 (CTCAE v4) = < 1 (tranne l'alopecia) al momento dell'arruolamento
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 75.000/mcL
• Bilirubina totale = < 1,5 × limite superiore istituzionale del normale
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 × limite superiore istituzionale del normale
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= limite inferiore istituzionale della norma mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multipla (MUGA)
• Creatinina sierica =< 1,5 mg/dL OPPURE clearance della creatinina calcolata (formula di Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min OPPURE clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore >= 50 mL/min
• I pazienti devono avere una pressione arteriosa controllata con una pressione arteriosa sistolica < 140 mmHg e diastolica < 90 mmHg; sono consentiti farmaci antipertensivi
• I pazienti devono avere almeno 4 settimane dall'ultima dose di radiazioni; i pazienti devono essere trascorsi almeno 4 settimane dall'ultima chemioterapia, terapia mirata o terapia biologica (eccezione consentita per un periodo di sospensione di 2 settimane per i pazienti che erano in chemioterapia a una dose inferiore a quella standard di cura, a condizione che tutti gli altri criteri di ammissibilità siano soddisfatti) ; i pazienti devono essere ad almeno 4 settimane dall'ultima procedura chirurgica e devono essere guariti da tutte le complicanze post-operatorie
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della monoterapia con trametinib o in combinazione con la somministrazione di GSK2141795
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Storia di un altro tumore maligno

  • Eccezione: sono ammissibili i pazienti che sono stati liberi da malattia per 3 anni, o pazienti con una storia di cancro della pelle non melanoma completamente resecato e/o pazienti con neoplasie secondarie indolenti.
• Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite
• Storia del diabete mellito di tipo I; se un paziente ha il diabete di tipo II, deve avere un'emoglobina (emoglobina A1C) =< 8%; saranno esclusi i pazienti con una glicemia a digiuno di screening > 120 mg/dL
• ipotiroidismo non controllato; i pazienti devono avere un normale ormone stimolante la tiroide (TSH) secondo gli standard istituzionali al basale
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Gli individui con metastasi cerebrali sintomatiche o progressive non sono ammissibili; i soggetti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se non presentano segni radiografici o altri segni di progressione nel cervello per >= 3 settimane dopo il completamento della terapia locale; qualsiasi uso di corticosteroidi per le metastasi cerebrali deve essere stato interrotto senza la successiva comparsa di sintomi per >= 3 settimane prima dell'arruolamento nello studio
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a trametinib in monoterapia o trametinib in combinazione con GSK2141795

• Uso corrente di un farmaco proibito; sono vietati i seguenti farmaci o terapie non farmacologiche:

  • Altre terapie antitumorali durante il trattamento in studio (è consentito il megestrolo se utilizzato come stimolante dell'appetito)
  • Durante lo studio è vietato l'uso concomitante di tutti gli integratori a base di erbe (inclusi, ma non limitati a, erba di San Giovanni, kava, efedra [ma huang], gingko biloba, yohimbe, saw palmetto o ginseng)
  • I pazienti che ricevono forti inibitori o induttori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4) non sono idonei
• Anamnesi o evidenza attuale/rischio di occlusione venosa retinica (RVO) o retinopatia sierosa centrale (CSR) o fattori predisponenti a RVO o CSR (ad es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, ipertensione non controllata, anamnesi di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità; patologia retinica visibile valutato mediante esame oftalmologico che è considerato un fattore di rischio per RVO o CSR come evidenza di nuova coppettazione del disco ottico, evidenza di nuovi difetti del campo visivo e pressione intraoculare > 21 mm Hg
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con trametinib in monoterapia o trametinib in combinazione con GSK2141795
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei