Trametinib og Akt-hæmmer GSK2141795 til behandling af patienter med metastatisk triple-negativ brystkræft

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk invasiv brystkræft, der er negativ for østrogenreceptoren (ER), progesteronreceptoren (PR) og HER2 i henhold til institutionelle retningslinjer
• Patienter skal have målbar sygdom (Responsevaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 [RECIST 1.1])
• Patienter skal have været udsat for mindst 1 og ikke mere end 3 tidligere kemoterapiregimer til behandling af metastatisk brystkræft
• Patienter skal give samtykke til både en forbehandling og en obligatorisk forskningsbiopsi efter behandling, før de tilmelder sig forsøget, og skal derfor have væv (undtagen knogle eller hjerne), der er modtageligt for biopsi
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1
• Forventet levetid på mere end 3 måneder
• I stand til at sluge og beholde oralt administreret medicin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm
• Alle tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter skal være Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4 (CTCAE v4) grad =< 1 (undtagen alopeci) på tidspunktet for tilmelding
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 75.000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 × institutionel øvre normalgrænse
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 × institutionel øvre normalgrænse
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= institutionel nedre normalgrænse ved ekkokardiogram (ECHO) eller multiple gated acquisition scan (MUGA)
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault formel) >= 50 ml/min ELLER 24-timers urin-kreatininclearance >= 50 ml/min.
• Patienter skal have kontrolleret blodtryk med et systolisk blodtryk < 140 mmHg og diastolisk < 90 mmHg; antihypertensiv medicin er tilladt
• Patienterne skal være mindst 4 uger fra sidste stråledosis; patienter skal være mindst 4 uger efter sidste kemoterapi, målrettet terapi eller biologisk terapi (undtagelse tilladt for en 2 ugers udvaskning for patienter, der var i kemoterapi med mindre end en standardbehandlingsdosis, så længe alle andre berettigelseskriterier er opfyldt) ; patienter skal være mindst 4 uger efter sidste kirurgiske indgreb og komme sig fra alle postoperative komplikationer
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal være enige om at bruge passende prævention (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af trametinib monoterapi eller i kombination med GSK2141795 administration
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Historie om en anden malignitet

  • Undtagelse: Patienter, der har været sygdomsfrie i 3 år, eller patienter med en historie med fuldstændig resekeret ikke-melanom hudkræft og/eller patienter med indolente sekundære maligniteter, er berettigede
• Anamnese med interstitiel lungesygdom eller pneumonitis
• Anamnese med type I diabetes mellitus; hvis en patient har type II diabetes, skal vedkommende have et hæmoglobin (hæmoglobin A1C) =< 8 %; patienter med en screening fastende glucose > 120 mg/dL vil blive udelukket
• Ukontrolleret hypothyroidisme; patienter skal have et normalt thyreoidea-stimulerende hormon (TSH) i henhold til institutionelle standarder ved baseline
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Personer med symptomatiske eller progressive hjernemetastaser er ikke berettigede; forsøgspersoner med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis de ikke har nogen radiografiske eller andre tegn på progression i hjernen i >= 3 uger efter afslutning af lokal terapi; enhver brug af kortikosteroider til hjernemetastaser skal være afbrudt uden efterfølgende forekomst af symptomer i >= 3 uger før studieindskrivning
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som trametinib monoterapi eller trametinib i kombination med GSK2141795

• Nuværende brug af en forbudt medicin; følgende medicin eller ikke-lægemiddelbehandlinger er forbudt:

  • Anden kræftbehandling under studiebehandling (megestrol er tilladt, hvis det bruges som appetitstimulerende middel)
  • Samtidig brug af alle urtetilskud er forbudt under undersøgelsen (herunder, men ikke begrænset til, perikon, kava, ephedra [ma huang], gingko biloba, yohimbe, savpalmetto eller ginseng)
  • Patienter, der får stærke hæmmere eller inducere af cytochrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) er ikke kvalificerede
• Anamnese eller aktuelle beviser/risiko for retinal veneokklusion (RVO) eller central serøs retinopati (CSR) eller prædisponerende faktorer for RVO eller CSR (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, ukontrolleret hypertension, anamnese med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer; synlig retinal patologi som f.eks. vurderet ved oftalmisk undersøgelse, der betragtes som en risikofaktor for RVO eller CSR, såsom tegn på ny optisk cupping, tegn på nye synsfeltdefekter og intraokulært tryk > 21 mm Hg
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, amning bør afbrydes, hvis moderen behandles med trametinib monoterapi eller trametinib i kombination med GSK2141795
• Human immundefekt virus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede