Trametinibe e inibidor de Akt GSK2141795 no tratamento de pacientes com câncer de mama metastático triplo negativo

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter câncer de mama invasivo metastático confirmado histologicamente ou citologicamente que seja negativo para o receptor de estrogênio (ER), receptor de progesterona (PR) e HER2 pelas diretrizes institucionais
• Os pacientes devem ter doença mensurável (Critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos versão 1.1 [RECIST 1.1])
• Os pacientes devem ter sido expostos a pelo menos 1 e não mais do que 3 esquemas de quimioterapia anteriores para o tratamento de câncer de mama metastático
• Os pacientes devem consentir com uma biópsia de pesquisa obrigatória pré-tratamento e pós-tratamento antes de se inscreverem no estudo e, portanto, devem ter tecido (excluindo osso ou cérebro) passível de biópsia
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Capaz de engolir e reter a medicação administrada por via oral e não apresentar nenhuma anormalidade gastrointestinal clinicamente significativa que possa alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos
• Todas as toxicidades relacionadas ao tratamento anterior devem ser critérios de terminologia comum para eventos adversos versão 4 (CTCAE v4) grau = < 1 (exceto alopecia) no momento da inscrição
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 75.000/mcL
• Bilirrubina total = < 1,5 × limite superior institucional do normal
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 × limite superior institucional do normal
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) >= limite inferior institucional do normal por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA)
• Creatinina sérica =< 1,5 mg/dL OU depuração de creatinina calculada (fórmula de Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min OU depuração de creatinina na urina de 24 horas >= 50 mL/min
• Os pacientes devem ter pressão arterial controlada com pressão arterial sistólica < 140 mmHg e diastólica < 90 mmHg; medicamentos anti-hipertensivos são permitidos
• Os pacientes devem ter pelo menos 4 semanas desde a última dose de radiação; os pacientes devem ter pelo menos 4 semanas desde a última quimioterapia, terapia-alvo ou terapia biológica (exceção permitida para um washout de 2 semanas para pacientes que estavam em quimioterapia com menos do que uma dose padrão de tratamento, desde que todos os outros critérios de elegibilidade sejam atendidos) ; os pacientes devem ter pelo menos 4 semanas desde o último procedimento cirúrgico e recuperados de todas as complicações pós-operatórias
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da monoterapia com trametinibe ou em combinação com a administração de GSK2141795
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• História de outra malignidade

  • Exceção: pacientes sem doença por 3 anos ou pacientes com história de câncer de pele não melanoma completamente ressecado e/ou pacientes com malignidades secundárias indolentes são elegíveis
• História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite
• História de diabetes mellitus tipo I; se um paciente tem diabetes tipo II, ele deve ter uma hemoglobina (hemoglobina A1C) = < 8%; pacientes com triagem de glicemia de jejum > 120 mg/dL serão excluídos
• Hipotireoidismo descontrolado; os pacientes devem ter um hormônio estimulante da tireoide (TSH) normal de acordo com os padrões institucionais no início do estudo
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Indivíduos com metástases cerebrais sintomáticas ou progressivas não são elegíveis; indivíduos com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se não apresentarem sinais radiográficos ou outros sinais de progressão no cérebro por >= 3 semanas após a conclusão da terapia local; qualquer uso de corticosteroide para metástases cerebrais deve ter sido descontinuado sem o aparecimento subsequente de sintomas por >= 3 semanas antes da inscrição no estudo
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante à monoterapia com trametinibe ou trametinibe em combinação com GSK2141795

• Uso atual de medicamento proibido; os seguintes medicamentos ou terapias não medicamentosas são proibidos:

  • Outra terapia anticancerígena durante o tratamento do estudo (megestrol, se usado como estimulante do apetite, é permitido)
  • O uso concomitante de todos os suplementos de ervas é proibido durante o estudo (incluindo, entre outros, erva de São João, kava, efedrina [ma huang], gingko biloba, yohimbe, saw palmetto ou ginseng)
  • Os pacientes que recebem fortes inibidores ou indutores do citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4) são inelegíveis
• Histórico ou evidência atual/risco de oclusão da veia retiniana (RVO) ou retinopatia serosa central (CSR) ou fatores predisponentes para RVO ou CSR (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, hipertensão não controlada, história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade; patologia retiniana visível como avaliado por exame oftalmológico considerado fator de risco para RVO ou RCS, como evidência de nova escavação do disco óptico, evidência de novos defeitos de campo visual e pressão intraocular > 21 mm Hg
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com trametinibe em monoterapia ou trametinibe em combinação com GSK2141795
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis