Траметиниб и ингибитор Akt GSK2141795 в лечении пациентов с метастатическим трижды негативным раком молочной железы

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный метастатический инвазивный рак молочной железы, отрицательный для рецептора эстрогена (ER), рецептора прогестерона (PR) и HER2 в соответствии с институциональными рекомендациями.
• У пациентов должно быть измеримое заболевание (Критерии оценки ответа при солидных опухолях, версия 1.1 [RECIST 1.1])
• Пациенты должны пройти не менее 1 и не более 3 предшествующих схем химиотерапии для лечения метастатического рака молочной железы.
• Пациенты должны дать согласие на обязательную исследовательскую биопсию как до лечения, так и после лечения до включения в исследование, и, следовательно, должны иметь ткань (за исключением кости или головного мозга), поддающуюся биопсии.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Способен проглатывать и удерживать лекарство, введенное перорально, и не имеет каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут повлиять на всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.
• Все предшествующие токсические эффекты, связанные с лечением, должны соответствовать Общей терминологии критериев нежелательных явлений версии 4 (CTCAE v4) со степенью = < 1 (за исключением алопеции) на момент регистрации.
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 75 000/мкл
• Общий билирубин = < 1,5 × установленный верхний предел нормы
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 × установленный верхний предел нормы
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) > = установленный нижний предел нормы по эхокардиограмме (ЭХО) или сканированию с множественным стробированием (MUGA)
• Креатинин сыворотки = < 1,5 мг/дл ИЛИ расчетный клиренс креатинина (формула Кокрофта-Голта) >= 50 мл/мин ИЛИ 24-часовой клиренс креатинина мочи >= 50 мл/мин
• Пациенты должны иметь контролируемое артериальное давление с систолическим артериальным давлением <140 мм рт.ст. и диастолическим <90 мм рт.ст.; разрешены антигипертензивные препараты
• Пациентам должно быть не менее 4 недель после последней дозы облучения; пациенты должны пройти не менее 4 недель после последней химиотерапии, таргетной терапии или биологической терапии (исключение допускается для 2-недельного вымывания для пациентов, которые получали химиотерапию в дозе ниже стандартной лечебной, при условии, что все другие критерии приемлемости соблюдены) ; пациенты должны пройти не менее 4 недель после последней хирургической процедуры и восстановиться после всех послеоперационных осложнений.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и через 4 месяца после завершения монотерапии траметинибом или в сочетании с приемом GSK2141795.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• История другого злокачественного новообразования

  • Исключение: пациенты, у которых не было признаков заболевания в течение 3 лет, или пациенты с полной резекцией немеланомного рака кожи в анамнезе и/или пациенты с вялотекущими вторичными злокачественными новообразованиями.
• История интерстициального заболевания легких или пневмонита
• Сахарный диабет I типа в анамнезе; если у пациента диабет II типа, у него должен быть гемоглобин (гемоглобин A1C) =< 8%; пациенты со скрининговым уровнем глюкозы натощак > 120 мг/дл будут исключены
• Неконтролируемый гипотиреоз; пациенты должны иметь нормальный уровень тиреотропного гормона (ТТГ) в соответствии с институциональными стандартами на исходном уровне.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Лица с симптоматическими или прогрессирующими метастазами в головной мозг не допускаются; субъекты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если у них нет рентгенологических или других признаков прогрессирования в головном мозге в течение >= 3 недель после завершения местной терапии; любое использование кортикостероидов при метастазах в головной мозг должно быть прекращено без последующего появления симптомов в течение >= 3 недель до включения в исследование.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями аналогичного химического или биологического состава при монотерапии траметинибом или траметинибом в комбинации с GSK2141795

• текущий прием запрещенного препарата; запрещены следующие лекарства или немедикаментозные методы лечения:

  • Другая противораковая терапия во время исследуемого лечения (разрешается использование мегестрола в качестве стимулятора аппетита)
  • Одновременное использование всех растительных добавок запрещено во время исследования (включая, помимо прочего, зверобой, каву, эфедру [ма хуанг], гингко билоба, йохимбе, пальметто или женьшень)
  • Пациенты, получающие сильные ингибиторы или индукторы цитохрома Р450, семейство 3, подсемейство А, полипептид 4 (CYP3A4), не подходят.
• Анамнез или текущие данные/риск окклюзии вен сетчатки (ОКВ) или центральной серозной ретинопатии (ЦСР) или предрасполагающие факторы к ОВС или ЦСР (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, неконтролируемая гипертензия, синдромы повышенной вязкости или гиперкоагуляции в анамнезе; видимая патология сетчатки как оценивается при офтальмологическом осмотре, который считается фактором риска для ОВС или CSR, например, признаки новой чашевидной формы диска зрительного нерва, признаки новых дефектов поля зрения и внутриглазное давление > 21 мм рт.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, грудное вскармливание должно быть прекращено, если мать получает монотерапию траметинибом или траметинибом в комбинации с GSK2141795.
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не соответствуют требованиям.