Trametinib och Akt-hämmare GSK2141795 vid behandling av patienter med metastaserad trippelnegativ bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad metastaserande invasiv bröstcancer som är negativ för östrogenreceptorn (ER), progesteronreceptorn (PR) och HER2 enligt institutionella riktlinjer
• Patienter måste ha mätbar sjukdom (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 [RECIST 1.1])
• Patienter måste ha exponerats för minst 1 och högst 3 tidigare kemoterapiregimer för behandling av metastaserad bröstcancer
• Patienter måste samtycka till både en förbehandling och en obligatorisk forskningsbiopsi efter behandling innan de anmäler sig till försök och måste därför ha vävnad (exklusive ben eller hjärna) som är mottaglig för biopsi
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader
• Kan svälja och behålla oralt administrerat läkemedel och har inga kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan förändra absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage eller tarmar
• Alla tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter måste vara Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4 (CTCAE v4) grad =< 1 (förutom alopeci) vid tidpunkten för registreringen
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 75 000/mcL
• Totalt bilirubin =< 1,5 × institutionell övre normalgräns
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 × institutionell övre normalgräns
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) >= institutionell nedre normalgräns genom ekokardiogram (ECHO) eller multipel gated acquisition scan (MUGA)
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER beräknat kreatininclearance (Cockcroft-Gault-formel) >= 50 ml/min ELLER 24-timmars urinkreatininclearance >= 50 ml/min
• Patienter måste ha kontrollerat blodtryck med ett systoliskt blodtryck < 140 mmHg och diastoliskt < 90 mmHg; antihypertensiva läkemedel är tillåtna
• Patienterna måste vara minst 4 veckor efter den senaste stråldosen; patienter måste vara minst 4 veckor efter senaste kemoterapi, riktad terapi eller biologisk terapi (undantag tillåts för två veckors tvättning för patienter som fick kemoterapi med mindre än en standarddos, så länge som alla andra behörighetskriterier är uppfyllda) ; patienterna måste vara minst 4 veckor efter det senaste kirurgiska ingreppet och återhämtade sig från alla postoperativa komplikationer
• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad monoterapi med trametinib eller i kombination med administrering av GSK2141795
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Historik om en annan malignitet

  • Undantag: patienter som har varit sjukdomsfria i 3 år, eller patienter med en historia av fullständigt resekerad icke-melanom hudcancer och/eller patienter med indolenta sekundära maligniteter, är berättigade
• Historik av interstitiell lungsjukdom eller pneumonit
• Historik av typ I diabetes mellitus; om en patient har typ II-diabetes måste de ha ett hemoglobin (hemoglobin A1C) =< 8 %; patienter med screening av fasteglukos > 120 mg/dL kommer att exkluderas
• Okontrollerad hypotyreos; patienter måste ha ett normalt sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) enligt institutionella standarder vid baslinjen
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Individer med symtomatiska eller progressiva hjärnmetastaser är inte berättigade; försökspersoner med behandlade hjärnmetastaser är berättigade om de inte har några röntgen- eller andra tecken på progression i hjärnan under >= 3 veckor efter avslutad lokal terapi; all kortikosteroidanvändning för hjärnmetastaser måste ha avbrutits utan efterföljande uppkomst av symtom i >= 3 veckor före studieregistreringen
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som monoterapi med trametinib eller trametinib i kombination med GSK2141795

• Nuvarande användning av ett förbjudet läkemedel; Följande mediciner eller icke-läkemedelsterapier är förbjudna:

  • Annan cancerbehandling under studiebehandling (megestrol om det används som aptitstimulerande medel är tillåtet)
  • Samtidig användning av alla växtbaserade kosttillskott är förbjuden under studien (inklusive, men inte begränsat till, johannesört, kava, ephedra [ma huang], gingko biloba, yohimbe, sågpalmetto eller ginseng)
  • Patienter som får starka hämmare eller inducerare av cytokrom P450, familj 3, underfamilj A, polypeptid 4 (CYP3A4) är inte berättigade
• Historik eller aktuella bevis/risk för retinal venocklusion (RVO) eller central serös retinopati (CSR) eller predisponerande faktorer för RVO eller CSR (t.ex. okontrollerad glaukom eller okulär hypertoni, okontrollerad hypertoni, historia av hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom; synlig retinal patologi som bedöms genom oftalmologisk undersökning som anses vara en riskfaktor för RVO eller CSR, såsom tecken på ny koppning av optisk skiva, tecken på nya synfältsdefekter och intraokulärt tryck > 21 mm Hg
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Gravida kvinnor är uteslutna från denna studie, amning bör avbrytas om mamman behandlas med trametinib monoterapi eller trametinib i kombination med GSK2141795
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade