Trametinib a inhibitor Akt GSK2141795 v léčbě pacientů s metastatickým triple-negativním karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

• Pacientky musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický invazivní karcinom prsu, který je podle institucionálních směrnic negativní na estrogenový receptor (ER), progesteronový receptor (PR) a HER2
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění (kritéria hodnocení odpovědi u solidních nádorů verze 1.1 [RECIST 1.1])
• Pacientky musely být vystaveny alespoň 1 a ne více než 3 předchozím režimům chemoterapie pro léčbu metastatického karcinomu prsu
• Pacienti musí před zařazením do studie souhlasit s povinnou výzkumnou biopsií před léčbou i po léčbě, a proto musí mít tkáň (kromě kosti nebo mozku), která je vhodná pro biopsii
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
• Je schopen polykat a zadržovat perorálně podávané léky a nemá žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev
• Všechny předchozí toxicity související s léčbou musí být v době registrace stupněm Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky verze 4 (CTCAE v4) =< 1 (kromě alopecie).
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 75 000/mcl
• Celkový bilirubin =< 1,5 × ústavní horní hranice normy
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 × institucionální horní hranice normálu
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) >= ústavní dolní hranice normálu podle echokardiogramu (ECHO) nebo vícenásobného hradlového akvizičního skenu (MUGA)
• Sérový kreatinin =< 1,5 mg/dl NEBO vypočtená clearance kreatininu (Cockcroft-Gaultův vzorec) >= 50 ml/min NEBO clearance kreatininu za 24 hodin v moči >= 50 ml/min
• Pacienti musí mít kontrolovaný krevní tlak se systolickým krevním tlakem < 140 mmHg a diastolickým < 90 mmHg; jsou povoleny antihypertenzní léky
• Pacienti musí být alespoň 4 týdny od poslední dávky záření; pacienti musí být alespoň 4 týdny od poslední chemoterapie, cílené terapie nebo biologické terapie (výjimka povolená pro 2týdenní vymývání u pacientů, kteří byli na chemoterapii v dávce nižší než standardní péče, pokud jsou splněna všechna ostatní kritéria způsobilosti) ; pacienti musí být alespoň 4 týdny od posledního chirurgického zákroku a musí se zotavit ze všech pooperačních komplikací
• Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence); pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení monoterapie trametinibem nebo v kombinaci s podáváním GSK2141795
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza jiné malignity

  • Výjimka: způsobilí pacienti, kteří byli bez onemocnění po dobu 3 let, nebo pacienti s anamnézou kompletně resekovaného nemelanomového karcinomu kůže a/nebo pacienti s indolentními sekundárními malignitami
• Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida v anamnéze
• Diabetes mellitus I. typu v anamnéze; pokud má pacient diabetes typu II, musí mít hemoglobin (hemoglobin A1C) =< 8 %; pacienti se screeningovou hladinou glukózy nalačno > 120 mg/dl budou vyloučeni
• Nekontrolovaná hypotyreóza; pacienti musí mít normální tyreostimulační hormon (TSH) podle ústavních standardů na začátku
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Jedinci se symptomatickými nebo progresivními metastázami v mozku nejsou způsobilí; subjekty s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilé, pokud nemají žádné rentgenové nebo jiné známky progrese v mozku po dobu >= 3 týdnů po dokončení lokální terapie; jakékoli užívání kortikosteroidů pro mozkové metastázy musí být přerušeno bez následných příznaků po dobu >= 3 týdnů před zařazením do studie
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako trametinib v monoterapii nebo trametinib v kombinaci s GSK2141795

• Současné užívání zakázaných léků; následující léky nebo nelékové terapie jsou zakázány:

  • Jiná protirakovinná terapie během studijní léčby (megestrol, pokud je používán jako stimulant chuti k jídlu, je povolen)
  • Během studie je zakázáno souběžné užívání všech bylinných doplňků (včetně, ale bez omezení na třezalku tečkovanou, kava, ephedra [ma huang], gingko biloba, yohimbe, saw palmetto nebo ženšen)
  • Pacienti, kteří dostávají silné inhibitory nebo induktory cytochromu P450, rodina 3, podrodina A, polypeptid 4 (CYP3A4), nejsou způsobilí
• Anamnéza nebo současný důkaz/riziko okluze retinální žíly (RVO) nebo centrální serózní retinopatie (CSR) nebo predisponující faktory k RVO nebo CSR (např. hodnoceno oftalmologickým vyšetřením, které je považováno za rizikový faktor pro RVO nebo CSR, jako jsou známky nového baňkování optické ploténky, známky nových defektů zorného pole a nitrooční tlak > 21 mm Hg
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena trametinibem v monoterapii nebo trametinibem v kombinaci s GSK2141795
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou způsobilí