Trametinib y el inhibidor de Akt GSK2141795 en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico triple negativo

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer de mama invasivo metastásico confirmado histológica o citológicamente que sea negativo para el receptor de estrógeno (ER), el receptor de progesterona (PR) y HER2 según las pautas institucionales
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors versión 1.1 [RECIST 1.1])
• Los pacientes deben haber estado expuestos a al menos 1 y no más de 3 regímenes de quimioterapia previos para el tratamiento del cáncer de mama metastásico.
• Los pacientes deben dar su consentimiento para una biopsia de investigación obligatoria antes del tratamiento y después del tratamiento antes de inscribirse en el ensayo y, por lo tanto, deben tener tejido (excluyendo hueso o cerebro) que sea susceptible de biopsia.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Capaz de tragar y retener la medicación administrada por vía oral y no tiene anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
• Todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento anterior deben ser de grado = < 1 (excepto la alopecia) según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos versión 4 (CTCAE v4) en el momento de la inscripción
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 75.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 × límite superior institucional de la normalidad
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 × límite superior institucional de la normalidad
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >= límite inferior normal institucional por ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición sincronizada múltiple (MUGA)
• Creatinina sérica =< 1,5 mg/dl O aclaramiento de creatinina calculado (fórmula de Cockcroft-Gault) >= 50 ml/min O aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas >= 50 ml/min
• Los pacientes deben tener la presión arterial controlada con una presión arterial sistólica < 140 mmHg y diastólica < 90 mmHg; se permiten medicamentos antihipertensivos
• Los pacientes deben tener al menos 4 semanas desde la última dosis de radiación; los pacientes deben estar al menos 4 semanas desde la última quimioterapia, terapia dirigida o terapia biológica (se permite una excepción para un lavado de 2 semanas para pacientes que estaban en quimioterapia a una dosis inferior a la estándar de atención, siempre que se cumplan todos los demás criterios de elegibilidad) ; los pacientes deben tener al menos 4 semanas desde el último procedimiento quirúrgico y recuperarse de todas las complicaciones posoperatorias
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la participación en el estudio y 4 meses después de completar la monoterapia con trametinib o en combinación con la administración de GSK2141795
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Historia de otra malignidad

  • Excepción: los pacientes que han estado libres de enfermedad durante 3 años, o pacientes con antecedentes de cáncer de piel no melanoma resecado completamente y/o pacientes con neoplasias malignas secundarias indolentes, son elegibles
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis
• Antecedentes de diabetes mellitus tipo I; si un paciente tiene diabetes tipo II, debe tener una hemoglobina (hemoglobina A1C) = < 8%; Se excluirán los pacientes con una prueba de detección de glucosa en ayunas > 120 mg/dl.
• hipotiroidismo no controlado; los pacientes deben tener una hormona estimulante de la tiroides (TSH) normal según los estándares institucionales al inicio del estudio
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Las personas con metástasis cerebrales sintomáticas o progresivas no son elegibles; los sujetos con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si no tienen signos radiográficos u otros signos de progresión en el cerebro durante >= 3 semanas después de completar la terapia local; cualquier uso de corticosteroides para metástasis cerebrales debe haberse interrumpido sin la aparición posterior de síntomas durante >= 3 semanas antes de la inscripción en el estudio
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a trametinib en monoterapia o trametinib en combinación con GSK2141795

• Uso actual de un medicamento prohibido; Están prohibidos los siguientes medicamentos o terapias no farmacológicas:

  • Otra terapia contra el cáncer durante el tratamiento del estudio (se permite el megestrol si se usa como estimulante del apetito)
  • Se prohíbe el uso simultáneo de todos los suplementos herbales durante el estudio (incluidos, entre otros, la hierba de San Juan, kava, efedra [ma huang], gingko biloba, yohimbe, palma enana americana o ginseng)
  • Los pacientes que reciben inhibidores o inductores potentes del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4) no son elegibles
• Antecedentes o evidencia actual/riesgo de oclusión de la vena retiniana (OVR) o retinopatía serosa central (CSR) o factores predisponentes a OVR o CSR (p. ej., glaucoma no controlado o hipertensión ocular, hipertensión no controlada, antecedentes de síndromes de hiperviscosidad o hipercoagulabilidad; evaluado mediante un examen oftálmico que se considera un factor de riesgo de OVR o CSR, como evidencia de una nueva copa del disco óptico, evidencia de nuevos defectos del campo visual y presión intraocular > 21 mm Hg
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con trametinib en monoterapia o trametinib en combinación con GSK2141795
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles