Trametinib og Akt-hemmer GSK2141795 i behandling av pasienter med metastatisk trippel-negativ brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk invasiv brystkreft som er negativ for østrogenreseptoren (ER), progesteronreseptoren (PR) og HER2 i henhold til institusjonelle retningslinjer
• Pasienter må ha målbar sykdom (responsevalueringskriterier i solide svulster versjon 1.1 [RECIST 1.1])
• Pasienter må ha vært utsatt for minst 1 og ikke mer enn 3 tidligere kjemoterapiregimer for behandling av metastatisk brystkreft
• Pasienter må samtykke til både en forbehandling og en obligatorisk forskningsbiopsi etter behandling før de melder seg på prøve, og må derfor ha vev (unntatt bein eller hjerne) som er mottakelig for biopsi
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1
• Forventet levetid på mer enn 3 måneder
• Kan svelge og beholde oralt administrert medisin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm
• Alle tidligere behandlingsrelaterte toksisiteter må være Common Terminology Criteria for Adverse Events versjon 4 (CTCAE v4) grad =< 1 (unntatt alopecia) ved registreringstidspunktet
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 75 000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 × institusjonell øvre normalgrense
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 × institusjonell øvre normalgrense
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >= institusjonell nedre normalgrense ved ekkokardiogram (ECHO) eller multiple gated acquisition scan (MUGA)
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault formel) >= 50 mL/min ELLER 24-timers urin kreatininclearance >= 50 mL/min
• Pasienter må ha kontrollert blodtrykk med et systolisk blodtrykk < 140 mmHg og diastolisk < 90 mmHg; antihypertensive medisiner er tillatt
• Pasienter må være minst 4 uker fra siste stråledose; Pasienter må være minst 4 uker fra siste kjemoterapi, målrettet terapi eller biologisk terapi (unntak tillatt for en 2 ukers utvasking for pasienter som var på kjemoterapi med mindre enn en standard behandlingsdose, så lenge alle andre kvalifikasjonskriterier er oppfylt) ; Pasientene må være minst 4 uker fra siste kirurgiske prosedyre og restituert fra alle postoperative komplikasjoner
• Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og under studiedeltakelsens varighet; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført trametinib monoterapi eller i kombinasjon med GSK2141795 administrering
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Historie om en annen malignitet

  • Unntak: pasienter som har vært sykdomsfrie i 3 år, eller pasienter med en historie med fullstendig resekert ikke-melanom hudkreft og/eller pasienter med indolente sekundære maligniteter, er kvalifisert
• Anamnese med interstitiell lungesykdom eller pneumonitt
• Anamnese med type I diabetes mellitus; hvis en pasient har diabetes type II, må de ha hemoglobin (hemoglobin A1C) =< 8 %; Pasienter med screening av fastende glukose > 120 mg/dL vil bli ekskludert
• Ukontrollert hypotyreose; Pasienter må ha et normalt thyreoideastimulerende hormon (TSH) i henhold til institusjonelle standarder ved baseline
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Personer med symptomatiske eller progressive hjernemetastaser er ikke kvalifisert; forsøkspersoner med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert dersom de ikke har røntgen eller andre tegn på progresjon i hjernen i >= 3 uker etter fullført lokal terapi; bruk av kortikosteroider for hjernemetastaser må ha blitt avbrutt uten påfølgende opptreden av symptomer i >= 3 uker før studieregistrering
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som trametinib monoterapi eller trametinib i kombinasjon med GSK2141795

• Nåværende bruk av forbudt medisin; følgende medisiner eller ikke-medikamentelle terapier er forbudt:

  • Annen kreftbehandling under studiebehandling (megestrol hvis det brukes som appetittstimulerende middel er tillatt)
  • Samtidig bruk av alle urtetilskudd er forbudt under studien (inkludert, men ikke begrenset til, johannesurt, kava, ephedra [ma huang], gingko biloba, yohimbe, saw palmetto eller ginseng)
  • Pasienter som får sterke hemmere eller induktorer av cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) er ikke kvalifiserte
• Anamnese eller nåværende bevis/risiko for retinal veneokklusjon (RVO) eller sentral serøs retinopati (CSR) eller predisponerende faktorer for RVO eller CSR (f.eks. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, ukontrollert hypertensjon, anamnese med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom; synlig retinal patologi som vurderes ved oftalmisk undersøkelse som anses som en risikofaktor for RVO eller CSR, for eksempel tegn på ny optisk cupping, tegn på nye synsfeltdefekter og intraokulært trykk > 21 mm Hg
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien, amming bør avbrytes hvis moren behandles med trametinib monoterapi eller trametinib i kombinasjon med GSK2141795
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert