Trametinib et inhibiteur d'Akt GSK2141795 dans le traitement de patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique triple négatif

Critère d'intégration:

• Les patientes doivent avoir un cancer du sein invasif métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement négatif pour le récepteur des œstrogènes (ER), le récepteur de la progestérone (PR) et HER2 selon les directives institutionnelles
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable (Critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1 [RECIST 1.1])
• Les patients doivent avoir été exposés à au moins 1 et pas plus de 3 schémas de chimiothérapie antérieurs pour le traitement du cancer du sein métastatique
• Les patients doivent consentir à la fois à une biopsie de recherche obligatoire avant et après le traitement avant de s'inscrire à l'essai et, par conséquent, doivent avoir des tissus (à l'exclusion des os ou du cerveau) qui se prêtent à la biopsie
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Espérance de vie supérieure à 3 mois
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments administrés par voie orale et ne présente aucune anomalie gastro-intestinale cliniquement significative susceptible d'altérer l'absorption, telle qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins
• Toutes les toxicités liées au traitement antérieur doivent être de grade CTCAE v4 (Common Terminology Criteria for Adverse Events) = < 1 (sauf l'alopécie) au moment de l'inscription
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 75 000/mcL
• Bilirubine totale =< 1,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) >= limite inférieure institutionnelle de la normale par échocardiogramme (ECHO) ou balayage d'acquisition multiple (MUGA)
• Créatinine sérique =< 1,5 mg/dL OU clairance de la créatinine calculée (formule Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min OU clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures >= 50 mL/min
• Les patients doivent avoir une pression artérielle contrôlée avec une pression artérielle systolique < 140 mmHg et diastolique < 90 mmHg ; les médicaments antihypertenseurs sont autorisés
• Les patients doivent être à au moins 4 semaines de la dernière dose de rayonnement ; les patients doivent être à au moins 4 semaines de la dernière chimiothérapie, thérapie ciblée ou thérapie biologique (exception autorisée pour un sevrage de 2 semaines pour les patients qui recevaient une chimiothérapie à moins d'une dose standard de soins, tant que tous les autres critères d'éligibilité sont remplis) ; les patients doivent être au moins 4 semaines après la dernière intervention chirurgicale et récupérés de toutes les complications postopératoires
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de la monothérapie au trametinib ou en association avec l'administration de GSK2141795
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Antécédents d'une autre tumeur maligne

  • Exception : les patients sans maladie depuis 3 ans, ou les patients ayant des antécédents de cancer de la peau autre que le mélanome complètement réséqué et/ou les patients atteints de tumeurs malignes secondaires indolentes, sont éligibles
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie
• Antécédents de diabète sucré de type I ; si un patient a un diabète de type II, il doit avoir une hémoglobine (hémoglobine A1C) =< 8% ; les patients avec une glycémie à jeun de dépistage > 120 mg/dL seront exclus
• Hypothyroïdie incontrôlée ; les patients doivent avoir une hormone stimulant la thyroïde (TSH) normale selon les normes institutionnelles au départ
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Les personnes présentant des métastases cérébrales symptomatiques ou évolutives ne sont pas éligibles ; les sujets présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles s'ils ne présentent aucun signe radiographique ou autre de progression dans le cerveau pendant >= 3 semaines après la fin du traitement local ; toute utilisation de corticostéroïdes pour les métastases cérébrales doit avoir été interrompue sans apparition ultérieure de symptômes pendant> = 3 semaines avant l'inscription à l'étude
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au trametinib en monothérapie ou au trametinib en association avec GSK2141795

• Utilisation actuelle d'un médicament interdit ; les médicaments ou thérapies non médicamenteuses suivants sont interdits :

  • Autre traitement anticancéreux pendant le traitement à l'étude (le mégestrol est autorisé s'il est utilisé comme stimulant de l'appétit)
  • L'utilisation simultanée de tous les suppléments à base de plantes est interdite pendant l'étude (y compris, mais sans s'y limiter, le millepertuis, le kava, l'éphédra [ma huang], le gingko biloba, le yohimbe, le palmier nain ou le ginseng)
  • Les patients recevant de puissants inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP3A4) ne sont pas éligibles
• Antécédents ou preuves actuelles/risque d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou de rétinopathie séreuse centrale (CSR) ou facteurs prédisposant à l'OVR ou à la CSR (par exemple, glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, hypertension non contrôlée, antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité ; pathologie rétinienne visible comme évalué par un examen ophtalmique considéré comme un facteur de risque d'OVR ou de RSC, tel que la preuve d'un nouveau ventouse du disque optique, la preuve de nouveaux défauts du champ visuel et une pression intraoculaire> 21 mm Hg
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par trametinib en monothérapie ou trametinib en association avec GSK2141795
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles