Het effect van thiamine versus placebo op VO2 bij kritieke ziekte (TVO2_RCT)

Er is de afgelopen twee decennia uitgebreid onderzoek gedaan naar de rol van zuurstofafgifte (DO2) en zuurstofgebruik (VO2) bij kritieke ziekte. VO2 hangt af van het hartminuutvolume, het arteriële zuurstofgehalte en het vermogen van het lichaam om zuurstof effectief uit het bloed te halen. De zuurstofbehoefte stijgt bij kritieke ziekte wanneer het lichaam in een katabole toestand gaat, en lagere VO2 is in verband gebracht met hogere lactaatniveaus en met slechtere resultaten. Hoewel in eerdere onderzoeken werd aangetoond dat een verhoging van de DO2 de VO2 bij sommige patiënten verhoogde, hebben andere onderzoekers ontdekt dat veel ernstig zieke patiënten geen stijging van de VO2 konden aantonen, ondanks het bereiken van supranormale waarden van cardiale index (CI) en DO2. Deze groep had, in tegenstelling tot patiënten bij wie de VO2 steeg met de toename van CI en DO2, buitengewoon slechte resultaten, wat suggereert dat een onvermogen om zuurstof uit het bloed te halen een slechtere prognose geeft.

Thiaminedeficiëntie kan zich op verschillende manieren manifesteren, maar het syndroom van natte beriberi, veroorzaakt door thiaminedeficiëntie, omvat melkzuuracidose, cardiale decompensatie en vasodilatoire shock, vergelijkbaar met sepsis en andere vormen van kritieke ziekte. Het mechanisme waardoor thiaminedeficiëntie disfunctie veroorzaakt, berust op de essentiële rol van de vitamine in de Krebs-cyclus en de pentosefosfaatroute. Gebrek aan voldoende thiamine resulteert in het falen van pyruvaat om de Krebs-cyclus binnen te gaan, waardoor aëroob metabolisme wordt voorkomen. De resulterende afname van het aerobe metabolisme en de toename van het anaerobe metabolisme leidt tot een verminderde zuurstofconsumptie door de weefsels en een verhoogde melkzuurproductie.

Onze groep heeft eerder ontdekt dat meer dan 20% van de ernstig zieke patiënten met sepsis binnen 72 uur na presentatie een thiaminedeficiëntie hebben. In een hondenmodel van septische shock hebben Lindenbaum et al aangetoond dat suppletie met thiamine, ongeacht de thiaminespiegels, niet alleen de lactaatklaring en de gemiddelde arteriële druk verbeterde, maar ook de VO2 verhoogde. Een verhoging van de VO2 max na toediening van thiamine aan gezonde vrijwilligers is ook beschreven. In onze eerdere open-label studie ontdekten we dat de toediening van een enkele dosis van 200 mg intraveneuze thiamine aan ernstig zieke patiënten leidde tot een statistisch significante toename van VO2 bij mensen met een normale of verhoogde cardiale output, wat suggereert dat thiamine de extractie kan verhogen bestanddeel van VO2, zelfs als er geen absoluut thiaminedeficiëntie is. Dit effect werd niet waargenomen bij patiënten met een laag hartminuutvolume.

Het is bekend dat VO2 stijgt in ontstekingstoestanden, wat een weerspiegeling is van een verhoogd energieverbruik. Eerdere studies hebben aangetoond dat VO2 zal afnemen met interventies zoals koortsbeheersing. Ondanks dat VO2 hoger is dan normaal bij ernstig zieke patiënten, suggereren de eindorgaanschade en lactaatacidose dat het niet hoog genoeg is om te voldoen aan de metabole eisen van het ernstig zieke lichaam. Als we de VO2 bij ernstig zieke patiënten verder kunnen verhogen, kunnen we mogelijk helpen het aerobe metabolisme in stand te houden en weefselhypoxie en de resulterende eindorgaanschade te verminderen. Onze hypothese is dat het intraveneus toedienen van thiamine aan ernstig zieke patiënten die geen abnormaal lage cardiale index hebben, de VO2 zal verhogen.

We zullen een anesthesiemonitor met een gasuitwisselingsmodule gebruiken om VO2 continu te meten gedurende een periode van 9 uur. Nadat 3 uur basislijn VO2-gegevens zijn verzameld, worden basislijn thiamineniveau, lactaat en centraal veneuze O2-verzadiging verkregen. Vervolgens wordt een enkele dosis van 200 mg intraveneus thiamine gegeven en worden er 6 uur post-thiaminegegevens verzameld. We screenen alle instemmende patiënten van wie we de cardiale index niet kennen met een niet-invasieve cardiale indexmeting met behulp van de Cheetah niet-invasieve cardiale outputmonitor (NICOM). We nemen geen patiënten op met een cardiale index kleiner dan of gelijk aan 2,4 l/min/m2, omdat onze voorlopige gegevens aantonen dat deze patiënten de VO2 niet verhoogden als reactie op thiamine. Bij alle ingeschreven patiënten wordt tijdens het onderzoek de hartindex continu gecontroleerd door de NICOM, om te beoordelen of er al dan niet een verband bestaat tussen VO2 en hartindex. Patiënten zullen ook bloed laten afnemen voor een metabolomisch panel voor en na thiamine of placebo om te beoordelen of thiamine een effect heeft op het metaboloom.