Preklinisch gebruik van tranexaminezuur voor traumatisch hersenletsel (TXA)

1. Overzicht Deze multicenter, fase II-studie is opgezet om te bepalen of tranexaminezuur (TXA), gestart in de preklinische setting, de neurologische uitkomst op de lange termijn verbetert in vergelijking met placebo bij patiënten met matige tot ernstige TBI die niet in shock zijn. Dit onderzoeksprotocol zal worden uitgevoerd als onderdeel van het Resuscitation Outcomes Consortium (ROC) in traumacentra in de Verenigde Staten en Canada. ROC wordt gefinancierd door het National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) in samenwerking met het US Army Medical Research and Materiel Command (USAMRMC), Canadian Institutes of Health Research, de Heart & Stroke Foundation of Canada, de American Heart Association (AHA) , en Defensie Onderzoek en Ontwikkeling Canada. ROC is een netwerk voor klinische proeven dat zich voornamelijk richt op onderzoek op het gebied van preklinische hartstilstand en ernstig traumatisch letsel. De missie van het ROC is het bieden van infrastructuur en projectondersteuning voor klinische onderzoeken en ander resultaatgericht onderzoek op het gebied van hart- en longstilstand en ernstig traumatisch letsel dat leidt tot evidence-based verandering in de klinische praktijk.

2. Specifieke doelstellingen/hypotheseverklaring

   2.1 Klinische hypothesen en doelstellingen

   Specifiek doel 1: Het vergelijken van de neurologische uitkomst na 6 maanden tussen proefpersonen die willekeurig zijn toegewezen aan TXA en proefpersonen die willekeurig zijn toegewezen aan placebo door de Glasgow Outcome Scale Extended-score (GOS-E) te evalueren op 6 maanden na het letsel.

   Primaire hypothesen: We zullen een eenzijdige test uitvoeren van de volgende nulhypothese: Het aantal proefpersonen met een gunstige neurologische uitkomst (GOS-E> 4) zes maanden na het letsel dat willekeurig wordt toegewezen aan TXA verschilt niet van de deel van de proefpersonen met een gunstig neurologisch resultaat (GOS-E> 4) dat willekeurig wordt toegewezen aan placebo. Deze hypothese zal worden getest versus het alternatief dat het aantal proefpersonen met een gunstig neurologisch resultaat dat willekeurig wordt toegewezen aan TXA hoger is dan bij proefpersonen die willekeurig worden toegewezen aan placebo op het .1-niveau en versus het alternatief dat het percentage proefpersonen met een gunstige neurologische uitkomst die willekeurig worden toegewezen aan TXA is lager dan in de placebogroep op de .025 niveau

   Specifiek doel 2: het beoordelen van verschillen in morbiditeit en mortaliteit, gemeten vanaf randomisatie tot en met 28 dagen of eerste ontslag uit het ziekenhuis, en verschillen in neurologische uitkomsten na 6 maanden tussen proefpersonen in de bolus-/onderhoudsarm, de arm met alleen bolus en de placebo-arm.

   Secundaire hypothesen: De nulhypothesen zijn dat er geen verschil zal zijn tussen proefpersonen die willekeurig zijn toegewezen aan TXA en proefpersonen die willekeurig zijn toegewezen aan placebo in het volgende: zowel absoluut als relatief volume van progressie van intracraniale bloeding (ICH), percentage proefpersonen met ICH-progressie, frequentie van neurochirurgische ingrepen, GOS-E gemeten bij ontslag en 6 maanden, Disability Rating Scale-score (DRS) gemeten bij ontslag en 6 maanden, 28 dagen overleving, en beademingsvrij, intensive care unit (ICU)-vrij , en ziekenhuisvrije dagen.

   Specifiek doel 3: het beoordelen van verschillen in bijwerkingen, gemeten vanaf randomisatie tot eerste ontslag uit het ziekenhuis, tussen proefpersonen in de bolus-/onderhoudsarm, de arm met alleen bolus en de placebo-arm.

   Tertiaire hypothesen: De nulhypothesen zijn dat er geen verschil zal zijn tussen proefpersonen die willekeurig zijn toegewezen aan TXA en proefpersonen die willekeurig zijn toegewezen aan placebo in het volgende: percentage proefpersonen dat convulsies ervaart, cerebrale ischemische gebeurtenissen, myocardinfarct (MI), diep veneuze trombose (DVT) of pulmonale trombo-embolie (PE) na randomisatie gedurende 28 dagen of ontslag, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.

   2.2 Laboratoriumhypothesen en doelstellingen

   Specifiek doel 1: stollingsprofielen in de loop van de tijd vergelijken met behulp van kaolien-geactiveerde trombelastografie (TEG)-resultaten tussen proefpersonen die willekeurig zijn toegewezen aan TXA en proefpersonen die willekeurig zijn toegewezen aan placebo.

   Primaire hypothese: De nulhypothese is dat er geen verschil zal zijn in de mate van fibrinolyse, zoals bepaald door het percentage stollingslysis bepaald 30 minuten nadat de maximale amplitude is bereikt (LY30) tussen proefpersonen die willekeurig zijn toegewezen aan TXA en proefpersonen die willekeurig zijn toegewezen. toegewezen aan placebo.

   Specifiek doel 2: Het onderliggende mechanisme van TXA verkennen door de fibrinolytische pathway mediator-activiteit te vergelijken tussen proefpersonen die willekeurig aan TXA zijn toegewezen en proefpersonen die willekeurig aan placebo zijn toegewezen.

   Secundaire hypothese: De nulhypothese is dat er geen verandering zal zijn in de mediatoren van de fibrinolytische route tussen proefpersonen die willekeurig worden toegewezen aan TXA en proefpersonen die willekeurig worden toegewezen aan placebo.

   Specifiek doel 3: Schatten van de associatie tussen de mate van fibrinolyse op basis van kaolien-geactiveerde TEG-resultaten en fibrinolytische pathway-mediatoren op primaire en secundaire klinische uitkomsten.

   Tertiaire hypothese: De nulhypothese is dat er geen verband zal bestaan ​​tussen de mate van fibrinolyse en mediatoren van de fibrinolytische route en primaire en secundaire klinische uitkomsten.

3. Studie Inschrijving

   EMS-bureaus zullen geblindeerde, verzegelde studiegeneesmiddelkits bij zich hebben. Zodra de verzegeling is verbroken in aanwezigheid van de patiënt, wordt de patiënt gerandomiseerd. De EMS-studiemedicatiekit bevat een injectieflacon met 1 gram TXA, 2 gram TXA of placebo. EMS mengt het onderzoeksgeneesmiddel in een zak van 250 ml met 0,9% natriumchloride en dient de bolusinfusie toe zodra levensreddende interventies zijn uitgevoerd. Na randomisatie zal EMS het ID-nummer van de onderzoeksgeneesmiddelkit aan de ontvangende apotheek verstrekken. De ziekenhuisapotheker krijgt de randomisatieopdracht van het coördinatiecentrum en maakt het geschikte geneesmiddel klaar voor toediening in het ziekenhuis.

4. Steekproefgrootte en statistische analyse

   De totale steekproefomvang is 963 (321 per groep) bij het starten van de behandeling, wat 80% vermogen mogelijk maakt om een ​​absoluut verschil van 7,1% in gunstige neurologische uitkomst op de lange termijn te detecteren, zoals bepaald door de GOS-E 6 maanden na verwonding, waarbij de gecombineerde TXA wordt vergeleken behandelingsgroepen naar placebo, met behulp van een eenzijdige test van niveau 0,1.

   Statistische analyse van primaire hypothese: gewijzigde intention-to-treat-analyse met behulp van logistische regressie om associatie te testen en de sterkte van de associatie van behandelingsgroep te schatten met een gunstig resultaat na 6 maanden (gedefinieerd als een GOS-E> 4), na aanpassing voor studieplek.

5. Bescherming van menselijke proefpersonen

Deze studie komt in aanmerking voor de uitzondering op geïnformeerde toestemming (EFIC) die vereist is voor noodonderzoek zoals uiteengezet in FDA-regelgeving 21CFR50.24. EFIC is van toepassing vanwege een levensbedreigende situatie, er moet worden ingegrepen voordat toestemming mogelijk is, er is geen redelijke manier om potentiële risicopersonen te identificeren, patiënten hebben het vooruitzicht baat te hebben bij de behandeling en het onderzoek zou praktisch niet kunnen worden uitgevoerd zonder de afstandsverklaring van toestemming.