Uso pré-hospitalar de ácido tranexâmico para traumatismo cranioencefálico (TXA)

1. Visão geral Este estudo multicêntrico de Fase II foi desenvolvido para determinar se o ácido tranexâmico (TXA) iniciado no ambiente pré-hospitalar melhora o resultado neurológico de longo prazo em comparação com o placebo em pacientes com TCE moderado a grave que não estão em choque. Este protocolo de estudo será conduzido como parte do Resuscitation Outcomes Consortium (ROC) em centros de trauma nos Estados Unidos e Canadá. O ROC é financiado pelo National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) em parceria com o US Army Medical Research and Materiel Command (USAMRMC), Canadian Institutes of Health Research, Heart & Stroke Foundation of Canada, American Heart Association (AHA). , e a Pesquisa e Desenvolvimento de Defesa do Canadá. ROC é uma rede de ensaios clínicos com foco principalmente na área de parada cardiorrespiratória pré-hospitalar e lesões traumáticas graves. A missão do ROC é fornecer infraestrutura e suporte a projetos para ensaios clínicos e outras pesquisas orientadas a resultados nas áreas de parada cardiopulmonar e lesões traumáticas graves que levam a mudanças baseadas em evidências na prática clínica.

2. Objetivos Específicos/Declaração de Hipóteses

   2.1 Hipóteses e Objetivos Clínicos

   Objetivo específico 1: Comparar o resultado neurológico de 6 meses entre indivíduos que são aleatoriamente designados para TXA a indivíduos que são aleatoriamente designados para placebo, avaliando a pontuação estendida da escala de resultados de Glasgow (GOS-E) 6 meses após a lesão.

   Hipóteses Primárias: Vamos realizar um teste unilateral da seguinte hipótese nula: A proporção de indivíduos que têm um resultado neurológico favorável (GOS-E > 4) seis meses após a lesão que são aleatoriamente designados para TXA não é diferente do proporção de indivíduos que têm um resultado neurológico favorável (GOS-E > 4) que são aleatoriamente designados para placebo. Esta hipótese será testada contra a alternativa de que a proporção de indivíduos com um resultado neurológico favorável que são aleatoriamente designados para TXA é maior do que em indivíduos que são aleatoriamente designados para placebo no nível 0,1 e contra a alternativa de que a proporção de indivíduos com um resultado neurológico favorável que são aleatoriamente designados para TXA é menor do que no grupo placebo em 0,025 nível

   Objetivo específico 2: Avaliar as diferenças na morbidade e mortalidade medidas desde a randomização até 28 dias ou alta hospitalar inicial e diferenças nos resultados neurológicos em 6 meses entre indivíduos no braço de bolus/manutenção, braço apenas de bolus e braço de placebo.

   Hipóteses secundárias: As hipóteses nulas são de que não haverá diferença entre indivíduos que são aleatoriamente designados para TXA e indivíduos que são aleatoriamente designados para placebo no seguinte: volume absoluto e relativo da progressão da hemorragia intracraniana (ICH), proporção de indivíduos com Progressão do ICH, frequência de intervenções neurocirúrgicas, GOS-E medido na alta e 6 meses, pontuação da escala de classificação de incapacidade (DRS) medida na alta e 6 meses, sobrevida de 28 dias e sem ventilação, sem unidade de terapia intensiva (UTI) , e dias livres de hospital.

   Objetivo específico 3: Avaliar as diferenças nos eventos adversos medidos desde a randomização até a alta hospitalar inicial entre indivíduos no braço de bolus/manutenção, braço apenas de bolus e braço de placebo.

   Hipóteses Terciárias: As hipóteses nulas são de que não haverá diferença entre indivíduos que são aleatoriamente designados para TXA e indivíduos que são aleatoriamente designados para placebo no seguinte: proporção de indivíduos com convulsões, eventos isquêmicos cerebrais, infarto do miocárdio (IM), profundo trombose venosa (TVP) ou tromboembolismo pulmonar (EP) após a randomização até 28 dias ou alta, o que ocorrer primeiro.

   2.2 Hipóteses e Objetivos do Laboratório

   Objetivo específico 1: Comparar perfis de coagulação ao longo do tempo usando resultados de trombelastografia ativada por caulim (TEG) entre indivíduos que são aleatoriamente designados para TXA e indivíduos que são aleatoriamente designados para placebo.

   Hipótese primária: A hipótese nula é que não haverá diferença no grau de fibrinólise conforme avaliado pela porcentagem de lise do coágulo determinada 30 minutos após a amplitude máxima ser atingida (LY30) entre indivíduos que são aleatoriamente designados para TXA e indivíduos que são aleatoriamente atribuído ao placebo.

   Objetivo específico 2: Explorar o mecanismo subjacente do TXA comparando a atividade do mediador da via fibrinolítica entre indivíduos que são aleatoriamente designados para TXA e indivíduos que são aleatoriamente designados para placebo.

   Hipótese secundária: A hipótese nula é que não haverá alteração nos mediadores da via fibrinolítica entre indivíduos que são aleatoriamente designados para TXA e indivíduos que são aleatoriamente designados para placebo.

   Objetivo específico 3: Estimar a associação entre o grau de fibrinólise com base nos resultados de TEG ativado por caulim e mediadores da via fibrinolítica em desfechos clínicos primários e secundários.

   Hipótese terciária: A hipótese nula é que não haverá associação entre o grau de fibrinólise e os mediadores da via fibrinolítica e os desfechos clínicos primários e secundários.

3. Inscrição no Estudo

   As agências de EMS levarão kits de drogas de estudo selados e cegos. Uma vez que o selo é rompido na presença do paciente, o paciente é randomizado. O kit de medicamentos do estudo EMS conterá um frasco de 1 grama de TXA, 2 gramas de TXA ou placebo. O EMS irá misturar o medicamento do estudo em uma bolsa de 250 mL de cloreto de sódio a 0,9% e administrar a infusão em bolus assim que as intervenções de salvamento forem realizadas. Após a randomização, o EMS fornecerá o ID do kit de drogas do estudo para a farmácia receptora. O farmacêutico hospitalar obterá a designação de randomização do centro coordenador e preparará o medicamento apropriado para ser administrado no hospital.

4. Tamanho da amostra e análise estatística

   O tamanho total da amostra é de 963 (321 por grupo) iniciando o tratamento, o que permitirá 80% de poder para detectar uma diferença absoluta de 7,1% no resultado neurológico favorável a longo prazo, conforme determinado pelo GOS-E 6 meses após a lesão, comparando o TXA combinado grupos de tratamento para placebo, usando um teste unilateral de nível 0,1.

   Análise estatística da hipótese primária: análise de intenção de tratar modificada usando regressão logística para testar a associação e estimar a força da associação do grupo de tratamento com um resultado favorável de 6 meses (definido como GOS-E > 4), após ajuste para local de estudo.

5. Proteção de seres humanos

Este estudo se qualifica para a exceção de consentimento informado (EFIC) exigida para pesquisa de emergência delineada no regulamento 21CFR50.24 da FDA. O EFIC aplica-se devido à situação de risco de vida, a intervenção deve ser administrada antes que o consentimento seja viável, não há maneira razoável de identificar prospectivamente os indivíduos em risco, os pacientes têm a perspectiva de benefício do tratamento e a pesquisa não poderia ser realizada na prática sem a renúncia de consentimento.