Prehospital tranexamsyra Användning för traumatisk hjärnskada (TXA)

1. Översikt Denna multicenter-fas II-studie är utformad för att avgöra om tranexamsyra (TXA) initierad i prehospital miljö förbättrar det neurologiska resultatet på lång sikt jämfört med placebo hos patienter med måttlig till svår TBI som inte är i chock. Detta studieprotokoll kommer att genomföras som en del av Resuscitation Outcomes Consortium (ROC) vid traumacenter i USA och Kanada. ROC finansieras av National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) i samarbete med US Army Medical Research and Materiel Command (USAMRMC), Canadian Institutes of Health Research, Heart & Stroke Foundation of Canada, American Heart Association (AHA) , och Defense Research and Development Canada. ROC är ett nätverk för kliniska prövningar som fokuserar på forskning främst inom området prehospitalt hjärt- och lungstopp och svår traumatisk skada. ROC:s uppdrag är att tillhandahålla infrastruktur och projektstöd för kliniska prövningar och annan resultatorienterad forskning inom områdena hjärt- och lungstopp och allvarlig traumatisk skada som leder till evidensbaserad förändring i klinisk praxis.

2. Specifika mål/hypotesuttalande

   2.1 Kliniska hypoteser och mål

   Specifikt mål 1: Att jämföra 6-månaders neurologiskt utfall mellan försökspersoner som slumpmässigt tilldelas TXA med försökspersoner som slumpmässigt tilldelas placebo genom att utvärdera Glasgow Outcome Scale Extended poäng (GOS-E) 6 månader efter skadan.

   Primära hypoteser: Vi kommer att utföra ett ensidigt test av följande nollhypotes: Andelen försökspersoner som har ett gynnsamt neurologiskt utfall (GOS-E > 4) sex månader efter skadan som slumpmässigt tilldelas TXA skiljer sig inte från andelen försökspersoner som har ett gynnsamt neurologiskt resultat (GOS-E > 4) som slumpmässigt tilldelas placebo. Denna hypotes kommer att testas mot alternativet att andelen försökspersoner med ett gynnsamt neurologiskt utfall som slumpmässigt tilldelas TXA är högre än hos försökspersoner som slumpmässigt tilldelas placebo på .1-nivån och kontra alternativet att andelen försökspersoner med ett gynnsamt neurologiskt resultat som slumpmässigt tilldelas TXA är lägre än det är i placebogruppen vid .025 nivå

   Specifikt mål 2: Att bedöma skillnader i sjuklighet och mortalitet mätt från randomisering till 28 dagar eller initial utskrivning från sjukhus och skillnader i neurologiska utfall efter 6 månader mellan försökspersoner i bolus-/underhållsarmen, enbart bolusarmen och placeboarmen.

   Sekundära hypoteser: Nollhypoteserna är att det inte kommer att finnas någon skillnad mellan försökspersoner som slumpmässigt tilldelas TXA och försökspersoner som slumpmässigt tilldelas placebo i följande: både absolut och relativ volym av intrakraniell blödning (ICH) progression, andel av försökspersoner med ICH-progression, frekvens av neurokirurgiska ingrepp, GOS-E mätt vid utskrivning och 6 månader, Disability Rating Scale score (DRS) mätt vid utskrivning och 6 månader, 28-dagars överlevnad och ventilatorfri, intensivvårdsavdelning (ICU)-fri och sjukhusfria dagar.

   Specifikt mål 3: Att bedöma skillnader i biverkningar mätt från randomisering till initial utskrivning från sjukhus mellan patienter i bolus-/underhållsarmen, bolusarmen och placeboarmen.

   Tertiära hypoteser: Nollhypoteserna är att det inte kommer att finnas någon skillnad mellan försökspersoner som slumpmässigt tilldelas TXA och försökspersoner som slumpmässigt tilldelas placebo i följande: andel individer som upplever kramper, cerebrala ischemiska händelser, hjärtinfarkt (MI), djup venös trombos (DVT) eller pulmonell tromboembolism (PE) efter randomisering under 28 dagar eller flytning, beroende på vilket som inträffar först.

   2.2 Laboratoriehypoteser och mål

   Specifikt mål 1: Att jämföra koagulationsprofiler över tid med hjälp av kaolinaktiverad trombelastografi (TEG)-resultat mellan försökspersoner som slumpmässigt tilldelas TXA och försökspersoner som slumpmässigt tilldelas placebo.

   Primärhypotes: Nollhypotesen är att det inte kommer att finnas någon skillnad i graden av fibrinolys, bedömd med procentandel av koagellys bestämt 30 minuter efter att den maximala amplituden uppnåtts (LY30) mellan försökspersoner som slumpmässigt tilldelas TXA och försökspersoner som är slumpmässigt tilldelas placebo.

   Specifikt mål 2: Att utforska den underliggande mekanismen för TXA genom att jämföra fibrinolytisk väg mediatoraktivitet mellan försökspersoner som slumpmässigt tilldelas TXA och ämnen som slumpmässigt tilldelas placebo.

   Sekundär hypotes: Nollhypotesen är att det inte kommer att ske någon förändring i mediatorer för fibrinolytiska vägar mellan försökspersoner som slumpmässigt tilldelas TXA och försökspersoner som slumpmässigt tilldelas placebo.

   Specifikt mål 3: Att uppskatta sambandet mellan graden av fibrinolys baserat på kaolinaktiverade TEG-resultat och fibrinolytiska vägmediatorer på primära och sekundära kliniska resultat.

   Tertiärhypotes: Nollhypotesen är att det inte kommer att finnas något samband mellan graden av fibrinolys och mediatorer av fibrinolytiska vägar och primära och sekundära kliniska utfall.

3. Studieregistrering

   EMS-byråer kommer att bära blinda förseglade studieläkemedelssatser. När förseglingen väl har brutits i närvaro av patienten randomiseras patienten. EMS-studieläkemedelssatsen kommer att innehålla en injektionsflaska med antingen 1 gram TXA, 2 gram TXA eller placebo. EMS kommer att blanda studieläkemedlet i en 250 ml påse med 0,9 % natriumklorid och administrera bolusinfusionen så snart livräddande ingrepp utförs. Efter randomisering kommer EMS att tillhandahålla studieläkemedelssatsen ID# till det mottagande apoteket. Sjukhusapotekaren kommer att få randomiseringsuppdraget från koordineringscentret och förbereda det lämpliga läkemedlet som ska administreras på sjukhuset.

4. Provstorlek och statistisk analys

   Den totala provstorleken är 963 (321 per grupp) startbehandling, vilket kommer att möjliggöra 80 % kraft för att upptäcka en 7,1 % absolut skillnad i gynnsamt långsiktigt neurologiskt resultat som bestämts av GOS-E 6 månader efter skadan vid jämförelse av den kombinerade TXA behandlingsgrupper till placebo, med ett ensidigt, nivå 0,1-test.

   Statistisk analys av primär hypotes: Modifierad intention-to-treat-analys med logistisk regression för att testa för association och uppskatta styrkan av associationen till behandlingsgruppen med ett gynnsamt 6-månadersutfall (definierat som en GOS-E > 4), efter justering för studieplats.

5. Skydd av mänskliga subjekt

Denna studie kvalificerar sig för undantaget från informerat samtycke (EFIC) som krävs för nödforskning som beskrivs i FDA-förordningen 21CFR50.24. EFIC gäller på grund av livshotande situation, intervention måste ges innan samtycke är genomförbart, inget rimligt sätt att identifiera potentiella individer i riskzonen, patienter har utsikter att dra nytta av behandlingen och forskningen skulle praktiskt taget inte kunna genomföras utan undantaget samtycke.