Uso prehospitalario de ácido tranexámico para lesiones cerebrales traumáticas (TXA)

1. Descripción general Este ensayo multicéntrico de fase II está diseñado para determinar si el ácido tranexámico (TXA) iniciado en el entorno prehospitalario mejora el resultado neurológico a largo plazo en comparación con el placebo en pacientes con TBI de moderada a grave que no están en estado de shock. Este protocolo de estudio se llevará a cabo como parte del Consorcio de Resultados de Resucitación (ROC) en centros de trauma en los Estados Unidos y Canadá. ROC está financiado por el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI) en asociación con el Comando de Material e Investigación Médica del Ejército de EE. UU. (USAMRMC), los Institutos Canadienses de Investigación en Salud, la Fundación Heart & Stroke de Canadá, la Asociación Estadounidense del Corazón (AHA) y el Departamento de Investigación y Desarrollo de la Defensa de Canadá. ROC es una red de ensayos clínicos que se centra principalmente en la investigación en el área de paro cardiopulmonar prehospitalario y lesiones traumáticas graves. La misión de ROC es proporcionar infraestructura y apoyo a proyectos para ensayos clínicos y otras investigaciones orientadas a los resultados en las áreas de paro cardiopulmonar y lesiones traumáticas graves que conduzcan a un cambio basado en la evidencia en la práctica clínica.

2. Objetivos específicos/Declaración de hipótesis

   2.1 Hipótesis Clínicas y Objetivos

   Objetivo específico 1: comparar el resultado neurológico a los 6 meses entre los sujetos asignados aleatoriamente a TXA con los sujetos asignados aleatoriamente a placebo mediante la evaluación de la puntuación ampliada de la escala de resultados de Glasgow (GOS-E) a los 6 meses posteriores a la lesión.

   Hipótesis primarias: realizaremos una prueba unilateral de la siguiente hipótesis nula: la proporción de sujetos que tienen un resultado neurológico favorable (GOS-E > 4) seis meses después de la lesión que se asignan al azar a TXA no es diferente de la proporción de sujetos que tienen un resultado neurológico favorable (GOS-E > 4) que se asignan al azar al placebo. Esta hipótesis se probará frente a la alternativa de que la proporción de sujetos con un resultado neurológico favorable que se asignan aleatoriamente a TXA es mayor que en los sujetos que se asignan aleatoriamente a placebo en el nivel 0,1 y frente a la alternativa de que la proporción de sujetos con un resultado neurológico favorable que se asignan aleatoriamente a TXA es más bajo que en el grupo de placebo en el .025 nivel

   Objetivo específico 2: Evaluar las diferencias en la morbilidad y la mortalidad medidas desde la aleatorización hasta los 28 días o el alta hospitalaria inicial y las diferencias en los resultados neurológicos a los 6 meses entre los sujetos del brazo de bolo/mantenimiento, el brazo de bolo solo y el brazo de placebo.

   Hipótesis secundarias: Las hipótesis nulas son que no habrá diferencia entre los sujetos que se asignan aleatoriamente a TXA y los sujetos que se asignan aleatoriamente a placebo en lo siguiente: volumen absoluto y relativo de la progresión de la hemorragia intracraneal (HIC), proporción de sujetos con Progresión de la HIC, frecuencia de las intervenciones neuroquirúrgicas, GOS-E medido al alta y a los 6 meses, puntaje de la escala de calificación de discapacidad (DRS) medido al alta y a los 6 meses, supervivencia a los 28 días y sin ventilador, sin unidad de cuidados intensivos (UCI) y días libres de hospital.

   Objetivo específico 3: Evaluar las diferencias en los eventos adversos medidos desde la aleatorización hasta el alta hospitalaria inicial entre los sujetos del brazo de bolo/mantenimiento, el brazo de bolo solo y el brazo de placebo.

   Hipótesis terciaria: Las hipótesis nulas son que no habrá diferencia entre los sujetos que se asignan aleatoriamente a TXA y los sujetos que se asignan aleatoriamente a placebo en lo siguiente: proporción de sujetos que experimentan convulsiones, eventos isquémicos cerebrales, infarto de miocardio (IM), trombosis venosa (TVP) o tromboembolismo pulmonar (PE) después de la aleatorización hasta los 28 días o el alta, lo que ocurra primero.

   2.2 Hipótesis y objetivos del laboratorio

   Objetivo específico 1: comparar los perfiles de coagulación a lo largo del tiempo utilizando los resultados de la trombolastografía activada por caolín (TEG) entre sujetos que se asignan aleatoriamente a TXA y sujetos que se asignan aleatoriamente a placebo.

   Hipótesis principal: La hipótesis nula es que no habrá diferencia en el grado de fibrinólisis según lo evaluado por el porcentaje de lisis del coágulo determinado 30 minutos después de que se alcance la amplitud máxima (LY30) entre los sujetos asignados aleatoriamente a TXA y los sujetos asignados aleatoriamente a TXA. asignado a placebo.

   Objetivo específico 2: Explorar el mecanismo subyacente de TXA comparando la actividad del mediador de la vía fibrinolítica entre sujetos que se asignan aleatoriamente a TXA y sujetos que se asignan aleatoriamente a placebo.

   Hipótesis secundaria: La hipótesis nula es que no habrá cambios en los mediadores de la vía fibrinolítica entre los sujetos que se asignan aleatoriamente a TXA y los sujetos que se asignan aleatoriamente a placebo.

   Objetivo específico 3: Estimar la asociación entre el grado de fibrinólisis basado en los resultados de TEG activados con caolín y los mediadores de la vía fibrinolítica en los resultados clínicos primarios y secundarios.

   Hipótesis terciaria: La hipótesis nula es que no existirá asociación entre el grado de fibrinólisis y los mediadores de la vía fibrinolítica y los resultados clínicos primarios y secundarios.

3. Inscripción al estudio

   Las agencias de EMS llevarán kits de medicamentos de estudio sellados y ciegos. Una vez que se rompe el sello en presencia del paciente, se aleatoriza al paciente. El kit de medicamentos del estudio EMS contendrá un vial de 1 gramo de TXA, 2 gramos de TXA o placebo. EMS mezclará el fármaco del estudio en una bolsa de 250 ml de cloruro de sodio al 0,9 % y administrará la infusión en bolo tan pronto como se realicen las intervenciones para salvar vidas. Después de la aleatorización, EMS proporcionará el número de identificación del kit del medicamento del estudio a la farmacia receptora. El farmacéutico del hospital obtendrá la asignación aleatoria del centro coordinador y preparará el fármaco adecuado para administrar en el hospital.

4. Tamaño de la muestra y análisis estadístico

   El tamaño total de la muestra es 963 (321 por grupo) que comienzan el tratamiento, lo que permitirá un poder del 80 % para detectar una diferencia absoluta del 7,1 % en el resultado neurológico favorable a largo plazo según lo determinado por el GOS-E 6 meses después de la lesión comparando el TXA combinado grupos de tratamiento a placebo, usando una prueba unilateral de nivel 0.1.

   Análisis estadístico de la hipótesis principal: análisis modificado por intención de tratar mediante regresión logística para probar la asociación y estimar la fuerza de la asociación del grupo de tratamiento con un resultado favorable a los 6 meses (definido como GOS-E > 4), después del ajuste para el sitio de estudio.

5. Protección de sujetos humanos

Este estudio califica para la excepción del consentimiento informado (EFIC) requerida para la investigación de emergencia descrita en la regulación 21CFR50.24 de la FDA. EFIC se aplica debido a una situación que amenaza la vida, la intervención debe administrarse antes de que el consentimiento sea factible, no hay una forma razonable de identificar prospectivamente a las personas en riesgo, los pacientes tienen la posibilidad de beneficiarse del tratamiento y la investigación prácticamente no podría llevarse a cabo sin la exención de consentimiento