Utilisation préhospitalière de l'acide tranexamique pour les lésions cérébrales traumatiques (TXA)

1. Cet essai multicentrique de phase II est conçu pour déterminer si l'acide tranexamique (TXA) initié en milieu préhospitalier améliore les résultats neurologiques à long terme par rapport au placebo chez les patients atteints de TCC modéré à sévère qui ne sont pas en état de choc. Ce protocole d'étude sera mené dans le cadre du Resuscitation Outcomes Consortium (ROC) dans des centres de traumatologie aux États-Unis et au Canada. Le ROC est financé par le National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) en partenariat avec l'US Army Medical Research and Materiel Command (USAMRMC), les Instituts de recherche en santé du Canada, la Fondation des maladies du cœur du Canada, l'American Heart Association (AHA) , et Recherche et développement pour la défense Canada. ROC est un réseau d'essais cliniques axé sur la recherche principalement dans le domaine de l'arrêt cardiorespiratoire préhospitalier et des lésions traumatiques graves. La mission du ROC est de fournir une infrastructure et un soutien aux projets pour les essais cliniques et d'autres recherches axées sur les résultats dans les domaines de l'arrêt cardiorespiratoire et des traumatismes graves qui conduisent à des changements fondés sur des preuves dans la pratique clinique.

2. Objectifs spécifiques/énoncé d'hypothèse

   2.1 Hypothèses cliniques et objectifs

   Objectif spécifique 1 : Comparer les résultats neurologiques à 6 mois entre les sujets assignés au hasard à l'ATX et les sujets assignés au hasard au placebo en évaluant le score étendu de l'échelle de résultats de Glasgow (GOS-E) à 6 mois après la blessure.

   Hypothèses principales : Nous effectuerons un test unilatéral de l'hypothèse nulle suivante : la proportion de sujets qui ont un résultat neurologique favorable (GOS-E > 4) six mois après la blessure et qui sont assignés au hasard à l'ATX n'est pas différente de la proportion de sujets ayant un résultat neurologique favorable (GOS-E > 4) qui sont assignés au hasard au placebo. Cette hypothèse sera testée versus l'alternative selon laquelle la proportion de sujets avec un résultat neurologique favorable qui sont assignés au hasard à l'ATX est plus élevée que chez les sujets qui sont assignés au hasard au placebo au niveau .1 et contre l'alternative selon laquelle la proportion de sujets avec un résultat neurologique favorable qui sont assignés au hasard à TXA est inférieur à celui du groupe placebo au .025 niveau

   Objectif spécifique 2 : Évaluer les différences de morbidité et de mortalité mesurées à partir de la randomisation jusqu'à 28 jours ou la sortie initiale de l'hôpital et les différences de résultats neurologiques à 6 mois entre les sujets du bras bolus/entretien, du bras bolus seul et du bras placebo.

   Hypothèses secondaires : Les hypothèses nulles sont qu'il n'y aura pas de différence entre les sujets qui sont assignés au hasard à l'ATX et les sujets qui sont assignés au hasard au placebo dans les éléments suivants : le volume absolu et relatif de la progression de l'hémorragie intracrânienne (ICH), la proportion de sujets avec Progression de l'ICH, fréquence des interventions neurochirurgicales, GOS-E mesuré à la sortie et à 6 mois, score de l'échelle d'évaluation de l'incapacité (DRS) mesuré à la sortie et à 6 mois, survie à 28 jours et sans ventilateur, sans unité de soins intensifs (USI) , et jours sans hospitalisation.

   Objectif spécifique 3 : Évaluer les différences d'événements indésirables mesurés depuis la randomisation jusqu'à la sortie initiale de l'hôpital entre les sujets du bras bolus/entretien, du bras bolus seul et du bras placebo.

   Hypothèses tertiaires : Les hypothèses nulles sont qu'il n'y aura pas de différence entre les sujets qui sont assignés au hasard à l'ATX et les sujets qui sont assignés au hasard au placebo dans les éléments suivants : proportion de sujets souffrant de crises, d'événements ischémiques cérébraux, d'infarctus du myocarde (IM), thrombose veineuse (TVP) ou thromboembolie pulmonaire (EP) après la randomisation pendant 28 jours ou la sortie, selon la première éventualité.

   2.2 Hypothèses et objectifs du laboratoire

   Objectif spécifique 1 : Comparer les profils de coagulation dans le temps à l'aide des résultats de la thrombélastographie activée au kaolin (TEG) entre les sujets assignés au hasard à l'ATX et les sujets assignés au hasard au placebo.

   Hypothèse principale : l'hypothèse nulle est qu'il n'y aura pas de différence dans le degré de fibrinolyse évalué par le pourcentage de lyse du caillot déterminé 30 minutes après l'atteinte de l'amplitude maximale (LY30) entre les sujets assignés au hasard à l'ATX et les sujets qui sont assignés au hasard à attribué au placebo.

   Objectif spécifique 2 : Explorer le mécanisme sous-jacent de l'ATX en comparant l'activité des médiateurs de la voie fibrinolytique entre les sujets assignés au hasard à l'ATX et les sujets assignés au hasard au placebo.

   Hypothèse secondaire : L'hypothèse nulle est qu'il n'y aura pas de changement dans les médiateurs de la voie fibrinolytique entre les sujets qui sont assignés au hasard à l'ATX et les sujets qui sont assignés au hasard au placebo.

   Objectif spécifique 3 : Estimer l'association entre le degré de fibrinolyse sur la base des résultats du TEG activé au kaolin et les médiateurs de la voie fibrinolytique sur les résultats cliniques primaires et secondaires.

   Hypothèse tertiaire : L'hypothèse nulle est qu'aucune association n'existera entre le degré de fibrinolyse et les médiateurs de la voie fibrinolytique et les résultats cliniques primaires et secondaires.

3. Inscription à l'étude

   Les agences EMS transporteront des kits de médicaments d'étude scellés en aveugle. Une fois le sceau brisé en présence du patient, le patient est randomisé. Le kit de médicaments de l'étude EMS contiendra un flacon de 1 gramme de TXA, 2 grammes de TXA ou un placebo. EMS mélangera le médicament à l'étude dans un sac de 250 mL de chlorure de sodium à 0,9 % et administrera la perfusion en bolus dès que des interventions vitales seront effectuées. Après la randomisation, EMS fournira le numéro d'identification du kit de médicaments à l'étude à la pharmacie destinataire. Le pharmacien hospitalier obtiendra la répartition aléatoire du centre de coordination et préparera le médicament approprié à administrer à l'hôpital.

4. Taille de l'échantillon et analyse statistique

   La taille totale de l'échantillon est de 963 (321 par groupe) en commençant le traitement, ce qui permettra une puissance de 80 % pour détecter une différence absolue de 7,1 % dans le résultat neurologique favorable à long terme, tel que déterminé par le GOS-E 6 mois après la blessure en comparant le TXA combiné groupes de traitement à un placebo, en utilisant un test unilatéral de niveau 0,1.

   Analyse statistique de l'hypothèse principale : analyse en intention de traiter modifiée utilisant la régression logistique pour tester l'association et estimer la force de l'association du groupe de traitement avec un résultat favorable à 6 mois (défini comme un GOS-E > 4), après ajustement pour site d'étude.

5. Protection des sujets humains

Cette étude est admissible à l'exception de consentement éclairé (EFIC) requise pour la recherche d'urgence décrite dans le règlement 21CFR50.24 de la FDA. L'EFIC s'applique en raison d'une situation potentiellement mortelle, l'intervention doit être administrée avant que le consentement ne soit possible, aucun moyen raisonnable d'identifier prospectivement les personnes à risque, les patients ont la perspective de bénéficier du traitement et la recherche ne pourrait pratiquement pas être effectuée sans la renonciation du consentement.