Przedszpitalne zastosowanie kwasu traneksamowego w urazowym uszkodzeniu mózgu (TXA)

1. Przegląd To wieloośrodkowe badanie fazy II ma na celu określenie, czy kwas traneksamowy (TXA) rozpoczęty w warunkach przedszpitalnych poprawia długoterminowe wyniki neurologiczne w porównaniu z placebo u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego TBI, którzy nie są we wstrząsie. Ten protokół badania zostanie przeprowadzony w ramach Resuscitation Outcomes Consortium (ROC) w ośrodkach urazowych w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie. ROC jest finansowany przez National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) we współpracy z US Army Medical Research and Materiel Command (USAMRMC), Canadian Institutes of Health Research, Heart & Stroke Foundation of Canada, American Heart Association (AHA) oraz Kanadyjski Urząd ds. Badań i Rozwoju Obrony. ROC to sieć badań klinicznych skupiająca się na badaniach przede wszystkim w dziedzinie przedszpitalnego zatrzymania krążenia i ciężkich urazów. Misją ROC jest zapewnienie infrastruktury i wsparcia projektowego dla badań klinicznych i innych badań zorientowanych na wyniki w obszarach zatrzymania krążenia i oddechu oraz ciężkich urazów, które prowadzą do opartych na dowodach zmian w praktyce klinicznej.

2. Konkretne cele/hipoteza

   2.1 Hipotezy i cele kliniczne

   Cel szczegółowy 1: Porównanie 6-miesięcznego wyniku neurologicznego pomiędzy osobami losowo przydzielonymi do grupy TXA z osobami losowo przydzielonymi do grupy placebo, poprzez ocenę rozszerzonej skali Glasgow Outcome Scale Extended score (GOS-E) po 6 miesiącach od urazu.

   Hipotezy podstawowe: Przeprowadzimy jednostronny test następującej hipotezy zerowej: Odsetek pacjentów z korzystnym wynikiem neurologicznym (GOS-E > 4) sześć miesięcy po urazie, którzy zostali losowo przydzieleni do TXA, nie różni się od odsetek pacjentów z korzystnym wynikiem neurologicznym (GOS-E > 4), którzy zostali losowo przydzieleni do grupy placebo. Hipoteza ta zostanie przetestowana w porównaniu z alternatywnym założeniem, że odsetek pacjentów z korzystnym wynikiem neurologicznym, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy TXA, jest wyższy niż wśród pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy placebo na poziomie 0,1, oraz w porównaniu z alternatywnym rozwiązaniem, w którym odsetek pacjentów z korzystny wynik neurologiczny, którzy zostali losowo przydzieleni do TXA, jest niższy niż w grupie placebo przy 0,025 poziom

   Cel szczegółowy 2: Ocena różnic w zachorowalności i śmiertelności mierzonych od randomizacji do 28 dni lub pierwszego wypisu ze szpitala oraz różnic w wynikach neurologicznych po 6 miesiącach między pacjentami w grupie otrzymującej bolus/podtrzymujący, grupie otrzymującej tylko bolus i grupie otrzymującej placebo.

   Hipotezy drugorzędne: Hipotezy zerowe są takie, że nie będzie różnicy między osobami losowo przydzielonymi do grupy TXA a osobami losowo przydzielonymi do grupy placebo w następujących kwestiach: zarówno bezwzględna, jak i względna objętość progresji krwotoku śródczaszkowego (ICH), odsetek pacjentów z Progresja ICH, częstość interwencji neurochirurgicznych, GOS-E mierzona przy wypisie i 6 miesięcy, wynik w Skali Oceny Niepełnosprawności (DRS) mierzony przy wypisie i 6 miesięcy, 28-dniowe przeżycie i bez respiratora, bez oddziału intensywnej terapii (OIOM) i dni wolne od szpitala.

   Cel szczegółowy 3: Ocena różnic w zdarzeniach niepożądanych mierzonych od randomizacji do pierwszego wypisu ze szpitala między pacjentami w ramieniu bolus/podtrzymującym, ramieniu samego bolusa i ramieniu placebo.

   Hipotezy trzeciorzędowe: Hipotezy zerowe zakładają, że nie będzie różnicy między osobami losowo przydzielonymi do grupy TXA a osobami losowo przydzielonymi do grupy placebo w następujących kwestiach: odsetek pacjentów, u których wystąpiły napady padaczkowe, incydenty niedokrwienne mózgu, zawał mięśnia sercowego (MI), głębokie zakrzepica żylna (DVT) lub choroba zakrzepowo-zatorowa płuc (PE) po randomizacji przez 28 dni lub wypis, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

   2.2 Hipotezy i cele laboratoryjne

   Cel szczegółowy 1: Porównanie profili krzepnięcia w czasie przy użyciu wyników trombelastografii aktywowanej kaolinem (TEG) między osobami losowo przydzielonymi do grupy TXA i osobami losowo przydzielonymi do grupy placebo.

   Hipoteza pierwotna: Hipoteza zerowa głosi, że nie będzie różnicy w stopniu fibrynolizy ocenianym jako procent lizy skrzepu, określony 30 minut po osiągnięciu maksymalnej amplitudy (LY30) między osobami losowo przydzielonymi do TXA i osobami losowo przydzielonymi do TXA. przypisany do placebo.

   Cel szczegółowy 2: Zbadanie mechanizmu leżącego u podstaw TXA poprzez porównanie aktywności mediatora szlaku fibrynolitycznego między osobami losowo przydzielonymi do grupy TXA i osobami losowo przydzielonymi do grupy placebo.

   Hipoteza wtórna: Hipoteza zerowa jest taka, że ​​nie będzie zmian w mediatorach szlaku fibrynolizy między osobami losowo przydzielonymi do grupy TXA i osobami losowo przydzielonymi do grupy placebo.

   Cel szczegółowy 3: Oszacowanie związku między stopniem fibrynolizy na podstawie wyników TEG aktywowanych kaolinem a mediatorami szlaku fibrynolizy na pierwszorzędowe i drugorzędowe wyniki kliniczne.

   Hipoteza trzeciorzędna: Hipoteza zerowa głosi, że nie będzie istniał związek między stopniem fibrynolizy i mediatorami szlaku fibrynolitycznego a pierwotnymi i drugorzędowymi wynikami klinicznymi.

3. Rejestracja na studia

   Agencje EMS będą nosić zaślepione, zapieczętowane zestawy leków do badań. Po zerwaniu plomby w obecności pacjenta, pacjent jest randomizowany. Zestaw badanego leku EMS będzie zawierał fiolkę zawierającą 1 gram TXA, 2 gramy TXA lub placebo. EMS zmiesza badany lek w worku 250 ml 0,9% chlorku sodu i poda infuzję w bolusie, gdy tylko zostaną przeprowadzone interwencje ratujące życie. Po randomizacji, EMS przekaże numer identyfikacyjny zestawu badanego leku do apteki przyjmującej. Farmaceuta szpitalny uzyska od ośrodka koordynującego zlecenie randomizacji i przygotuje odpowiedni lek do podania w szpitalu.

4. Wielkość próby i analiza statystyczna

   Całkowita wielkość próby wynosi 963 (321 na grupę) rozpoczynających leczenie, co pozwoli z 80% mocą wykryć 7,1% bezwzględną różnicę w korzystnym długoterminowym wyniku neurologicznym, jak określono za pomocą GOS-E 6 miesięcy po urazie, porównując połączone TXA leczonych grup do placebo, stosując jednostronny test poziomu 0,1.

   Analiza statystyczna hipotezy pierwotnej: Zmodyfikowana analiza zamiaru leczenia z wykorzystaniem regresji logistycznej w celu sprawdzenia związku i oszacowania siły związku grupy leczonej z korzystnym wynikiem 6-miesięcznym (zdefiniowanym jako GOS-E > 4), po dostosowaniu dla miejsca nauki.

5. Ochrona podmiotów ludzkich

To badanie kwalifikuje się do wyjątku od wymogu uzyskania świadomej zgody (EFIC) wymaganej w przypadku badań w nagłych wypadkach określonych w rozporządzeniu FDA 21CFR50.24. EFIC ma zastosowanie ze względu na stan zagrożenia życia, interwencja musi być przeprowadzona, zanim zgoda jest możliwa, brak rozsądnego sposobu na prospektywną identyfikację osób zagrożonych, pacjenci mają perspektywę korzyści z leczenia, a badania praktycznie nie mogłyby być przeprowadzone bez zwolnienia zgody.