Präklinische Verwendung von Tranexamsäure bei traumatischen Hirnverletzungen (TXA)

1. Überblick Diese multizentrische Phase-II-Studie soll bestimmen, ob die Gabe von Tranexamsäure (TXA) im präklinischen Setting das langfristige neurologische Ergebnis im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem SHT, die nicht unter Schock stehen, verbessert. Dieses Studienprotokoll wird im Rahmen des Resuscitation Outcomes Consortium (ROC) in Traumazentren in den Vereinigten Staaten und Kanada durchgeführt. ROC wird vom National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) in Partnerschaft mit dem US Army Medical Research and Materiel Command (USAMRMC), den Canadian Institutes of Health Research, der Heart & Stroke Foundation of Canada und der American Heart Association (AHA) finanziert. , und die Defense Research and Development Canada. ROC ist ein Netzwerk für klinische Studien, das sich hauptsächlich auf die Forschung im Bereich des präklinischen Herz-Lungen-Stillstands und schwerer traumatischer Verletzungen konzentriert. Die Mission von ROC ist die Bereitstellung von Infrastruktur und Projektunterstützung für klinische Studien und andere ergebnisorientierte Forschung in den Bereichen Herz-Lungen-Stillstand und schwere traumatische Verletzungen, die zu evidenzbasierten Veränderungen in der klinischen Praxis führen.

2. Spezifische Ziele/Hypotheseerklärung

   2.1 Klinische Hypothesen und Ziele

   Spezifisches Ziel 1: Vergleich des neurologischen Ergebnisses nach 6 Monaten zwischen Probanden, die nach dem Zufallsprinzip TXA zugeteilt wurden, mit Probanden, die nach dem Zufallsprinzip Placebo zugeteilt wurden, indem der Glasgow Outcome Scale Extended Score (GOS-E) 6 Monate nach der Verletzung ausgewertet wurde.

   Primäre Hypothesen: Wir werden einen einseitigen Test der folgenden Nullhypothese durchführen: Der Anteil der Probanden, die sechs Monate nach der Verletzung ein günstiges neurologisches Ergebnis (GOS-E > 4) aufweisen, die zufällig TXA zugewiesen werden, unterscheidet sich nicht von dem Anteil der Studienteilnehmer mit einem günstigen neurologischen Ergebnis (GOS-E > 4), die randomisiert Placebo zugeteilt wurden. Diese Hypothese wird im Vergleich zu der Alternative getestet, dass der Anteil der Probanden mit einem günstigen neurologischen Ergebnis, die zufällig TXA zugeteilt werden, höher ist als bei Probanden, die zufällig Placebo auf dem Niveau von 0,1 zugeteilt werden, und im Vergleich zu der Alternative, dass der Anteil der Probanden mit ein günstiges neurologisches Ergebnis, die zufällig TXA zugewiesen wurden, ist mit 0,025 niedriger als in der Placebogruppe eben

   Spezifisches Ziel 2: Bewertung der Unterschiede in der Morbidität und Mortalität, gemessen von der Randomisierung bis 28 Tage oder der anfänglichen Entlassung aus dem Krankenhaus, und der Unterschiede in den neurologischen Ergebnissen nach 6 Monaten zwischen den Probanden im Bolus/Erhaltungs-Arm, im Bolus-Only-Arm und im Placebo-Arm.

   Sekundärhypothesen: Die Nullhypothesen lauten, dass es keinen Unterschied zwischen Probanden, die zufällig TXA zugeteilt wurden, und Probanden, die zufällig Placebo zugeteilt wurden, im Folgenden geben wird: sowohl absolutes als auch relatives Volumen der intrakraniellen Blutung (ICH) Progression, Anteil der Probanden mit ICH-Progression, Häufigkeit neurochirurgischer Eingriffe, GOS-E gemessen bei Entlassung und 6 Monaten, Disability Rating Scale Score (DRS) gemessen bei Entlassung und 6 Monaten, 28-Tage-Überleben und Beatmungsfrei, ohne Intensivstation (ICU). , und krankenhausfreie Tage.

   Spezifisches Ziel 3: Bewertung der Unterschiede bei unerwünschten Ereignissen, die von der Randomisierung bis zur ersten Entlassung aus dem Krankenhaus zwischen Patienten im Bolus-/Erhaltungsarm, im Bolus-Only-Arm und im Placebo-Arm gemessen wurden.

   Tertiärhypothesen: Die Nullhypothesen lauten, dass es keinen Unterschied zwischen Probanden, die nach dem Zufallsprinzip TXA zugeteilt wurden, und Probanden, die nach dem Zufallsprinzip Placebo zugeteilt wurden, im Folgenden geben wird: Anteil der Probanden, die Anfälle, zerebrale ischämische Ereignisse, Myokardinfarkt (MI), tief erleiden Venenthrombose (TVT) oder Lungenthromboembolie (LE) nach Randomisierung bis 28 Tage oder Entlassung, je nachdem, was zuerst eintritt.

   2.2 Hypothesen und Ziele des Labors

   Spezifisches Ziel 1: Vergleich der Gerinnungsprofile über die Zeit unter Verwendung der Ergebnisse der kaolinaktivierten Thrombelastographie (TEG) zwischen Patienten, die zufällig TXA und Patienten zugewiesen wurden, die zufällig Placebo zugewiesen wurden.

   Primäre Hypothese: Die Nullhypothese besagt, dass es keinen Unterschied im Ausmaß der Fibrinolyse geben wird, wie anhand des Prozentsatzes der Gerinnsellyse bestimmt 30 Minuten nach Erreichen der maximalen Amplitude (LY30) zwischen Probanden, die zufällig TXA zugeteilt wurden, und Probanden, die zufällig behandelt wurden Placebo zugeordnet.

   Spezifisches Ziel 2: Erforschung des zugrunde liegenden Mechanismus von TXA durch Vergleich der Mediatoraktivität des fibrinolytischen Signalwegs zwischen Probanden, die zufällig TXA zugeteilt wurden, und Probanden, die zufällig Placebo zugeteilt wurden.

   Sekundärhypothese: Die Nullhypothese besagt, dass es keine Veränderung der Mediatoren des fibrinolytischen Signalwegs zwischen Probanden geben wird, die zufällig TXA zugeteilt wurden, und Probanden, die zufällig Placebo zugeteilt wurden.

   Spezifisches Ziel 3: Abschätzung des Zusammenhangs zwischen dem Grad der Fibrinolyse basierend auf Kaolin-aktivierten TEG-Ergebnissen und Mediatoren des fibrinolytischen Signalwegs auf primäre und sekundäre klinische Ergebnisse.

   Tertiärhypothese: Die Nullhypothese besagt, dass kein Zusammenhang zwischen dem Grad der Fibrinolyse und den Mediatoren des fibrinolytischen Signalwegs und den primären und sekundären klinischen Ergebnissen besteht.

3. Studieneinschreibung

   Rettungsdienste werden verblindete, versiegelte Studienmedikamentenkits mit sich führen. Sobald das Siegel in Anwesenheit des Patienten gebrochen ist, wird der Patient randomisiert. Das EMS-Studienmedikamentenkit enthält ein Fläschchen mit entweder 1 Gramm TXA, 2 Gramm TXA oder Placebo. EMS wird das Studienmedikament in einem 250-ml-Beutel mit 0,9 % Natriumchlorid mischen und die Bolusinfusion verabreichen, sobald lebensrettende Maßnahmen durchgeführt werden. Nach der Randomisierung stellt EMS der empfangenden Apotheke die ID des Studienmedikamentenkits zur Verfügung. Der Krankenhausapotheker holt die Randomisierungszuweisung vom koordinierenden Zentrum ein und bereitet das geeignete Medikament für die Verabreichung im Krankenhaus vor.

4. Stichprobengröße und statistische Analyse

   Die Gesamtstichprobengröße beträgt 963 (321 pro Gruppe) zu Beginn der Behandlung, was eine 80-prozentige Aussagekraft ermöglicht, um einen absoluten Unterschied von 7,1 % im günstigen langfristigen neurologischen Ergebnis zu erkennen, wie vom GOS-E 6 Monate nach der Verletzung im Vergleich der kombinierten TXA bestimmt Behandlungsgruppen auf Placebo, unter Verwendung eines einseitigen Tests der Stufe 0,1.

   Statistische Analyse der primären Hypothese: Modifizierte Intention-to-Treat-Analyse unter Verwendung logistischer Regression, um den Zusammenhang zu testen und die Stärke des Zusammenhangs der Behandlungsgruppe mit einem günstigen 6-Monats-Ergebnis (definiert als GOS-E > 4) nach Anpassung zu schätzen für Studienort.

5. Personenschutz

Diese Studie qualifiziert sich für die Ausnahme von der Einwilligung nach Aufklärung (EFIC), die für die Notfallforschung erforderlich ist, wie sie in der FDA-Vorschrift 21CFR50.24 beschrieben ist. EFIC gilt aufgrund einer lebensbedrohlichen Situation, eine Intervention muss verabreicht werden, bevor eine Einwilligung möglich ist, keine vernünftige Möglichkeit, potenziell gefährdete Personen zu identifizieren, Patienten haben die Aussicht, von der Behandlung zu profitieren, und die Forschung könnte ohne den Verzicht praktisch nicht durchgeführt werden der Zustimmung.